Eine gemeinsame neuronale Grundlage für psychiatrische Komorbidität

Originalpublikation:  Xie, C., Xiang, S., Shen, C. et al. A shared neural basis underlying psychiatric comorbidity. Nat Med 29, 1232–1242 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02317-4

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Abstract der Autoren 

In neueren Studien wurde ein allgemeiner psychopathologischer Faktor vorgeschlagen, der gemeinsamen Komorbiditäten zwischen psychiatrischen Störungen zugrunde liegt. Die neurobiologischen Mechanismen und die Verallgemeinerbarkeit dieses Faktors sind jedoch nach wie vor unklar. In dieser Studie haben wir eine große longitudinale Neuroimaging-Kohorte vom Jugend- bis zum jungen Erwachsenenalter (IMAGEN) verwendet, um einen neuropsychopathologischen (NP) Faktor für externalisierende und internalisierende Symptome mithilfe von Multitasking-Konnektomen zu definieren. Wir zeigen, dass dieser NP-Faktor eine einheitliche, genetisch bedingte, verzögerte Entwicklung des präfrontalen Kortex darstellen könnte, die zu einer schlechten Exekutivfunktion führt. Wir zeigen auch, dass dieser NP-Faktor in verschiedenen Entwicklungsphasen reproduzierbar ist, von der Präadoleszenz bis zum frühen Erwachsenenalter, und dass er auf das Ruhezustandskonnektom und klinische Stichproben (die ADHD-200-Stichprobe und das STRATIFY & ESTRA-Projekt) verallgemeinerbar ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir eine reproduzierbare und allgemeine neuronale Grundlage identifizieren, die den Symptomen verschiedener psychischer Störungen zugrunde liegt, und dabei mehrdimensionale Erkenntnisse aus dem Verhalten, der Neurobildgebung und den genetischen Substraten zusammenführen. Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, neue therapeutische Maßnahmen für psychiatrische Komorbiditäten zu entwickeln.

Hauptteil

Die Koexistenz mehrerer psychiatrischer Erkrankungen, bekannt als psychiatrische Komorbidität¹hat aufgrund ihrer hohen Prävalenz und ihrer lang anhaltenden Auswirkungen große Aufmerksamkeit erregt². Personen mit komorbiden psychiatrischen Diagnosen weisen häufig schlechtere Ergebnisse und schwere Defizite in verschiedenen kognitiven und verhaltensbezogenen Bereichen auf³. Viele psychiatrische Störungen, z. B. externalisierende und internalisierende Störungen, haben ihren ungefähren Höhepunkt in der Adoleszenz, was mit dem Auftreten von Komorbidität zusammenfällt.^4,5. So ergab eine bevölkerungsbezogene Studie über das Wohlbefinden von Jugendlichen, dass 27,9 % der Teilnehmer im Alter von 14 bis 17 Jahren mehrere diagnostische Kriterien erfüllten⁶. Die hohe Prävalenz komorbider psychischer Störungen deutet auf gemeinsame neurobiologische Ursprünge der verschiedenen Psychopathologien hin². Der neuropsychopathologische Mechanismus der psychiatrischen Komorbidität, insbesondere in der kritischen Phase der Adoleszenz, ist jedoch nach wie vor nicht klar.

Abb. 1: Übersicht über die Forschungsfragen und Analysen.
a, Diese Studie zielt darauf ab, drei Fragen (Q1-Q3) zu verschiedenen neurobiologischen Aspekten der allgemeinen Psychopathologie zu beantworten. b, Wir identifizierten den NP-Faktor im IMAGEN-Datensatz im Alter von 14 und 19 Jahren auf der Grundlage von aufgabenbasierter FC mit einem CPM (Q1; N = 1.750). c, Wir charakterisierten den NP-Faktor anhand verschiedener neurokognitiver Verhaltensweisen und genetischer Substrate (Q2). d, Wir überprüften die Generalisierbarkeit des NP-Faktors in verschiedenen Entwicklungsperioden anhand verschiedener fMRI-Zustände (Q3; N = 4.942). AN, Anorexia nervosa (Magersucht); BN, Bulimia nervosa (Ess-Brech-Sucht); AUD, Alkoholkonsumstörung; MDD, Major Depressive Störung; ADHD, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung; ASD, Autismus-Spektrum-Störung; CD, Verhaltensstörung; ODD, Oppositionelles Trotzverhalten; GAD, Allgemeine Angststörung; Dep, Depression; ED, Essstörung; SP, spezifische Phobie; FPN, frontoparietales Netzwerk; IFG, inferiorer frontaler Gyrus; mPFC, medialer präfrontaler Kortex; SAL, Salienznetzwerk; SMF, superiores mediales frontales Netzwerk; NP-Faktor-Score, die Konnektivitätsstärke des NP-Faktors; vPCun, ventraler Precuneus.

In jüngster Zeit gibt es Hinweise auf einen allgemeinen Psychopathologie-Faktor (d. h. den p-Faktor), der einer höheren Anfälligkeit für verschiedene psychiatrische Störungen zugrunde liegt⁷. Statistisch gesehen fasst der p-Faktor ein Muster positiver Korrelationen zwischen den Symptomen zusammen; er lässt jedoch keinen Raum für alternative latente Effekte (z. B. eine Anti-Korrelation zwischen den Symptomen). In der Tat wurde argumentiert, dass der p-Faktor für das Verhalten weitgehend einer Summe aller Symptome entspricht⁸. Darüber hinaus stützten sich frühere Neuroimaging-Studien, die die neuronalen Korrelate des p-Faktors untersuchten, hauptsächlich auf aufgabenfreie Modalitäten, wie Ruhezustand⁹Diffusion¹⁰ und strukturelle Magnetresonanztomographie (MRI)¹¹. Obwohl diese aufgabenfreien neuronalen Korrelate des p-Faktors vielfältige neurobiologische Informationen liefern, helfen sie jedoch nicht bei der Spezifizierung der neurokognitiven Prozesse, die den verschiedenen Psychopathologien zugrunde liegen.^12,13. Stattdessen können die relevanten kognitiven Schaltkreise des Gehirns mit Hilfe von funktionellen Multitask-MRT-Daten (fMRI) abgebildet werden, die auch schon früher zur Identifizierung von schaltungsspezifischen neuronalen Signaturen von externalisierenden Symptomen verwendet wurden¹⁴.

Im Gegensatz dazu haben genetische Studien zu anderen Störungen gezeigt, dass viele psychiatrische Störungen in hohem Maße positiv genetisch korreliert sind.^15,16und dass die gemeinsamen genetischen Varianten überwiegend mit neurologischen Entwicklungsprozessen zusammenhängen^17,18. Es wurden jedoch auch entgegengesetzte genetische Effekte zwischen psychiatrischen Störungen festgestellt¹⁷was die Komplexität der gemeinsamen biologischen Prozesse bei verschiedenen psychischen Störungen noch deutlicher macht. Daher ist es notwendig, verhaltensbiologische, bildgebende und genetische Erkenntnisse zu integrieren, um kohärente neurobiologische, störungsübergreifende neuronale Faktoren (d. h. den NP-Faktor) zu ermitteln, die nicht nur von verschiedenen Psychopathologien geteilt werden, sondern auch spezifischen kognitiven Hirnkreisläufen und genetischen Varianten zugeschrieben werden könnten.

Insbesondere gibt es immer mehr Belege dafür, dass viele psychische Störungen als extreme Abweichungen von einem kontinuierlichen Spektrum in der Bevölkerung verstanden werden können und dass verschiedene psychische Störungen ähnliche Defizite bei mehreren kognitiven Funktionen aufweisen können, wie es in den Kriterien für den Forschungsbereich vorgesehen ist¹⁹. Dieses neue Verständnis inspiriert uns dazu, potenzielle transdiagnostische neurobiologische Prozesse anhand von populationsbasierten Daten zu untersuchen, die mit aufgabenbasierten fMRTs mehrerer kognitiver Domänen und Symptommessungen angereichert sind, die ein breites Spektrum psychischer Störungen abdecken. Dieser Ansatz ermöglicht es uns auch, das Dilemma von Fall-Kontroll-Studien bei der Identifizierung transdiagnostischer Biomarker zu umgehen, bei denen Komorbidität im Allgemeinen als ein wichtiger Störfaktor angesehen wird, der entfernt werden muss. In Anbetracht der Replikationskrise bei Neuroimaging-Studien wurde außerdem vorgeschlagen, dass die Kombination großer Neuroimaging-Stichproben und maschineller Lernverfahren (d. h. die Kombination von Trainings- und Validierungsprozessen) die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der identifizierten Neurobiomarker erhöhen könnte.^20,21.

In dieser Studie werden wir die folgenden drei spezifischen Hauptfragen zu den gemeinsamen neuronalen Grundlagen von Verhaltenssymptomen im Zusammenhang mit psychiatrischen Störungen untersuchen (Abb. 1a): (1) Können wir einen NP-Faktor nachweisen, der sowohl externalisierenden als auch internalisierenden Symptomen zugrunde liegt, und zwar auf der Grundlage der multiplen aufgabenbasierten Konnektome der fMRI? (2) Wird der NP-Faktor durch genetische und neurobehaviorale Substrate komorbider psychischer Störungen unterstützt? (3) Kann der NP-Faktor auf andere Entwicklungsstadien und klinische, störungsübergreifende Datensätze verallgemeinert werden?

Abb. 2: Histogramme der externalisierenden und internalisierenden Symptome im Alter von 14 Jahren.
Externalisierende Symptome umfassen ASD, ADHS, CD und ODD; internalisierende Symptome umfassen GAD, Depression, ED und SP. Die grüne Linie in jedem Diagramm markiert einen ungefähren Schwellenwert für Personen, die ein hohes Risiko aufweisen (d. h. die Wahrscheinlichkeit, dass eine Diagnose gestellt wird, liegt laut Development And Well-Being Assessment (DAWBA) bei über 50 %).

Ergebnisse

Zusammenfassung der wichtigsten Analyseschritte

Zunächst nutzten wir die bevölkerungsbasierte IMAGEN-Kohorte (im Alter von 14 Jahren, N = 1.750, 882 Mädchen; erweiterte Datentabelle 1), um die Gehirnsignatur von acht Verhaltenssymptomen mithilfe des konnektivitätsbasierten Vorhersagemodells zu schätzen, das auf mehreren aufgabenbasierten fMRTs beruht (Abb. 1b). Insbesondere schätzten wir die zustandsspezifische funktionelle Konnektivität (FC) mit Hilfe eines gut etablierten funktionellen Ganzhirnatlas²². Diese aufgabenbasierten FCs wurden in einem konnektombasierten prädiktiven Modell (CPM) verwendet²³ verwendet, um jedes der acht Verhaltenssymptome im Zusammenhang mit psychiatrischen Störungen vorherzusagen (Abb. 2 und ergänzende Tabelle 1). Zunächst wurden im CPM univariate signifikante FCs verwendet, um ein lineares Modell für die Vorhersage zu erstellen, und es wurde eine Kreuzvalidierung implementiert, um eine Überanpassung zu vermeiden und die Reproduzierbarkeit des Modells in neuen Proben zu verbessern²⁴ (Erweiterte Daten: Abb. 1a). Zweitens führten wir Längsschnittanalysen durch, um einen nachhaltigen transdiagnostischen NP-Faktor zu identifizieren, der sowohl externalisierende als auch internalisierende Symptome über das Jugend- und frühe Erwachsenenalter hinweg vorhersagen konnte (Abb. 1b und Erweiterte Daten, Abb. 1b). Drittens haben wir den NP-Faktor unter verschiedenen neurobiologischen Aspekten charakterisiert (Abb. 1c), einschließlich seiner neuroanatomischen Interpretation (d. h. der beteiligten Hirnnetzwerke), seiner neurobehavioralen Relevanz (mit der entsprechenden Aufgabenleistung) und seiner Assoziationen mit allgemeinen Umwelt- und Verhaltensrisikofaktoren. Wir untersuchten auch biologische Prozesse und genetische Substrate, die dem störungsübergreifenden NP-Faktor zugrunde liegen. Schließlich bewerteten und bestätigten wir die Generalisierbarkeit des NP-Faktors in anderen Entwicklungsphasen und Ruhezustands-MRTs (aus den Kohorten Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) und Human Connectome Project (HCP)) sowie in klinischen Datensätzen (aus der ADHD-200-Stichprobe (ADHD-200) und dem STRATIFY/ESTRA-Projekt (STRATIFY/ESTRA)) (Abb. 1d).

Gehirnsignaturen von externalisierenden und internalisierenden Symptomen

Wir fanden heraus, dass die aus den acht Aufgabenbedingungen abgeleiteten aufgabenbasierten FC die meisten Verhaltenssymptome nach der Bonferroni-Korrektur signifikant vorhersagten (Abb. 3a und ergänzende Tabelle 2). Um die integrierten Vorhersageeffekte zu bewerten, verwendeten wir ein multiples Regressionsmodell, das die vorhergesagten Symptomwerte der verschiedenen Aufgabenbedingungen kombinierte. Insbesondere die externalisierenden Symptome der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS; bereinigtes R² (adj-R² ) = 4,28 %), der Autismus-Spektrum-Störung (ASD; adj-R² = 2,66 %), der Verhaltensstörung (CD; adj-R² = 2,23 %) und der oppositionellen Trotzstörung (ODD; adj-R² = 1,30 %) wurden weitgehend durch die kognitiven Bereiche der Belohnungssensitivität und der hemmenden Kontrolle erklärt (ergänzende Tabelle 3). In ähnlicher Weise wurden drei internalisierende Symptome (spezifische Phobie (SP), generalisierte Angststörung (GAD) und Essstörung (ED)) ebenfalls signifikant durch Belohnungssensitivität, hemmende Kontrolle und emotionale Reaktivität vorhergesagt (SP adj-R² = 4,83 %, GAD adj-R² = 1,97 %, ED adj-R² = 4,89 %; ergänzende Tabelle 3). Unsere Ergebnisse legen nahe, dass wir die gemeinsamen neuronalen Konfigurationen, die der allgemeinen Psychopathologie zugrunde liegen, anhand dieser Gehirnsignaturen für externalisierende und internalisierende Symptome charakterisieren können.

 Abb. 3: Identifizierung des NP-Faktors.
a.  Die Vorhersagekraft von Verhaltenssymptomen im Zusammenhang mit psychiatrischen Störungen unter Verwendung des aufgabenbasierten Konnektivitätsmodells. Die aufgabenbasierte Konnektivität wurde aus dem EFT (wütende und neutrale Bedingungen), der MID-Aufgabe (Belohnungsantizipation, positives Belohnungsfeedback und negatives Belohnungsfeedback) und dem SST (go-wrong-, stop-success- und stop-failure-Bedingungen) ermittelt. Die gesamte Vorhersageleistung wurde mit Hilfe eines multiplen Regressionsmodells mit vorhergesagten Symptomen aller Aufgabenbedingungen geschätzt. b, Störungsübergreifende Ränder konnten externalisierende und internalisierende Symptome gleichzeitig vorhersagen. Externalisierende Symptome bestanden aus ASD, ADHS, CD und ODD. Internalisierende Symptome umfassten GAD, Dep., ED und SP. Für jede Aufgabenbedingung schätzten wir außerdem mit Permutationstests, ob die Menge der störungsübergreifenden Kanten signifikant größer war als eine zufällige Entdeckung. Die Ergebnisse zeigten, dass nur die Bedingungen der SST- und MID-Aufgabe signifikant mehr Kreuzstörungsränder aufwiesen als eine zufällige Beobachtung. c, Mithilfe von Reliabilitäts- und Längsschnittanalysen identifizierten wir den NP-Faktor, der sowohl für externalisierende als auch internalisierende Symptome im Alter von 14 und 19 Jahren positiv prädiktiv war. 14-Gehirn, Gehirn im Alter von 14 Jahren; 19-Gehirn, Gehirn im Alter von 19 Jahren; exter., externalisierend; inter., internalisierend; neg., negativ; NP-Faktor-Score, die summierte FC-Stärke der transdiagnostischen Kanten; NS, nicht signifikant; pos., positiv.

Konstruktion eines zuverlässigen und dauerhaften NP-Faktors

Als Nächstes wollten wir den NP-Faktor, der aus störungsübergreifenden Kanten besteht, in Bezug auf externalisierende und internalisierende Symptome ermitteln (Abb. 3b). Der NP-Faktor musste zwei zusätzliche Kriterien erfüllen: (1) es sollten nur störungsübergreifende Kanten aus den zuverlässigsten und informativsten Aufgabenbedingungen zur Konstruktion des NP-Faktors verwendet werden; und (2) der NP-Faktor sollte ein beständiger Prädiktor für verschiedene Verhaltenssymptome vom Jugendalter bis zum jungen Erwachsenenalter sein, da psychiatrische Komorbidität im Laufe der Zeit beständig ist^3,4.

Zunächst untersuchten wir die Anreicherung von Cross-Disorder-Edges mit Hilfe von Permutationstests, um festzustellen, ob die Anzahl der Cross-Disorder-Edges (n_edge ), die in einer bestimmten Aufgabenbedingung identifiziert wurden, signifikant größer war als bei einer zufälligen Entdeckung. In jeder Permutationsiteration führten wir den zuvor erwähnten CPM-Prozess mit zufällig neu gemischten Teilnehmeretiketten erneut durch und zählten die entsprechende Anzahl von Cross-Disorder-Edges (Abb. 3b, siehe Methoden für Details). Es zeigte sich, dass nur die Bedingungen der Stoppsignalaufgabe (SST) und der monetären Anreizverzögerung (MID) signifikant mehr Kreuzkanten aufwiesen als bei einer zufälligen Beobachtung (für SST, Stopperfolg n_edge = 325, Stoppmisserfolg n_edge = 297, positives Feedback n_edge = 344; für MID, Belohnungserwartung n_edge = 316; alle P-Werte basierend auf Permutation (P_perm ) < 0,001; ergänzende Tabelle 4). Diese vier Aufgabenbedingungen wurden daher als zuverlässig angesehen und in die folgenden Analysen einbezogen. Um die Interpretierbarkeit zu verbessern, stratifizierten wir anschließend die störungsübergreifenden Kanten aus den vier zuverlässigen Aufgabenbedingungen in vier Gruppen in Bezug auf ihre prädiktiven Effekte (Abb. 3c), d.h. positiv-positive (n_edge = 136) und negativ-negative (n_edge = 64) Konsensuskanten (die positive oder negative Korrelationen mit externalisierenden und internalisierenden Symptomen gleichzeitig aufwiesen) sowie positiv-negative (n_edge = 1.032) und negativ-positive (n_edge = 48) Dissensuskanten (die entgegengesetzte Korrelationen mit externalisierenden und internalisierenden Symptomen aufwiesen). Die Anzahl der positiv-negativen Kanten (P_perm < 0,001), der negativ-positiven Kanten (P_perm = 0,002) und der positiv-positiven Kanten (P_perm < 0,001) war signifikant höher als bei den Zufallsentdeckungen (ergänzende Tabelle 5a) und wurde daher in die folgenden Analysen einbezogen.

Abb. 4
a.   Die funktionellen Verbindungen des NP-Faktors im Gehirn waren hauptsächlich zwischen dem frontoparietalen Netzwerk und dem superioren medialen frontalen und limbischen Netzwerk lokalisiert. Der Farbbalken zeigt die Stärke der normalisierten Verbindungen zwischen oder innerhalb von Netzwerken an, wobei die Anzahl der Verbindungen zwischen oder innerhalb von Netzwerken durch die größte beobachtete Verbindungszahl dividiert wurde. b, Die 10 % besten Knoten im NP-Faktor, sortiert nach dem normalisierten Knotengrad (d. h. der Anzahl der Verbindungen zu anderen Knoten). c, Das funktionelle Verbindungsnetzwerk des NP-Faktors mit dem Knoten mit dem höchsten Grad (d. h. dem ventralen Precuneus). d, Der NP-Faktor war mit der Antwortgenauigkeit während der MID-Aufgabe und dem SST assoziiert. e, Der NP-Faktor war mit den meisten kognitiven Funktionen (13 von 20) assoziiert, vor allem mit exekutiven Funktionen. Das Signifikanzniveau (d. h. die gestrichelte Linie) wurde als Falsch-Entdeckungsrate (FDR) von 0,05 angegeben. Die P-Werte wurden als Originalwerte angegeben und konnten die Mehrfachkorrektur nach Benjamin-Hochberg überstehen. |t| steht für den absoluten Wert der t-Statistik. AGN, Affective Go-No Go; BMI, Body-Mass-Index; DD, Delay Discounting Task; MidOcci, mittlerer okzipitaler Kortex; MidPFC, mittlerer präfrontaler Kortex; NEO, NEO Personality Inventory; RVP: A, Zielempfindlichkeit aus der Aufgabe zur schnellen visuellen Informationsverarbeitung; PRM, Mustererkennungs-Gedächtnisaufgabe; SURPS, Substance Use Risk Personality Scale; SWM, räumliche Arbeitsgedächtnisaufgabe; TCI, Temperament and Character Inventory–Revised.

Schließlich untersuchten wir die longitudinale Konsistenz für jede dieser drei störungsübergreifenden Randgruppen und charakterisierten die summierte FC-Stärke der longitudinal konsistenten störungsübergreifenden Randgruppe als den NP-Faktor, der gleichzeitig externalisierenden und internalisierenden Störungen zugrunde liegt (Abb. 3c). Wir fanden heraus, dass nur die summierte FC-Stärke von positiv-positiven Konsenskanten mit externalisierenden und internalisierenden Symptomen gleichzeitig in beiden Altersstufen 14 assoziiert war (für externalisierende Symptome, N = 1.724, r = 0,31, 95% Konfidenzintervall (CI) = [0,27,∞), one-tailed P_perm < 0,001; für internalisierende Symptome, r = 0,23, 95% CI = [0,19,∞), one-tailed P_perm < 0.001; da das Symptomprädiktionsmodell im Alter von 14 Jahren trainiert wurde, wurden die P-Werte hier mit Permutationstests geschätzt, die robust gegenüber Überanpassung sind; ergänzende Tabelle 5c) und 19 (für externalisierende Symptome, N = 1.101, r = 0.13, 95% CI = [0.08,∞), t-Statistik (t) = 4.43, _Pone-tailed = 1.51 × 10⁻⁵ ; für internalisierende Symptome, r = 0.051, 95% CI = [0.001,∞), t = 1.70, _Pone-tailed = 0.044; ergänzende Tabelle 6a). Darüber hinaus konnte die summierte FC-Stärke der positiv-positiven Kanten im Alter von 14 Jahren auch die späteren Verhaltenssymptome vorhersagen, die im Alter von 19 Jahren gemessen wurden (für externalisierende Symptome, N = 1.045, r = 0,13, 95% CI = [0,08,∞), t = 4,26, _Pone-tailed = 1,24 × 10⁻⁵ ; für internalisierende Symptome, r = 0,17, 95% CI = [0,12,∞), t = 5.54, _Pone-tailed = 1,60 × 10⁻⁸ ; ergänzende Tabelle 6b), selbst nach Kontrolle für die Ausgangsmessungen (für externalisierende Symptome, N = 1.036, r = 0,073, 95% CI = [0.02,∞), t = 2,34, _Pone-tailed = 0,010; für internalisierende Symptome, r = 0,076, 95% CI = [0,03,∞), t = 2,44, _Pone-tailed = 0,008; ergänzende Tabelle 6c). Forschungsstandorte, Geschlecht und Händigkeit wurden als Kontrollvariablen für die obigen Assoziationsanalysen und somit auch für die folgenden einbezogen.

Daher schlugen wir die summierte FC-Stärke der positiv-positiven Konsenskanten als NP-Faktor vor, da sie sowohl positiv als auch longitudinal mit externalisierenden und internalisierenden Symptomen im Jugend- und jungen Erwachsenenalter assoziiert war. Bemerkenswert ist, dass der NP-Faktor sowohl im Alter von 14 als auch im Alter von 19 Jahren eine signifikant positive FC-Stärke aufwies (im Alter von 14 Jahren, N = 1.750, t = 43,89, Cohen’s d = 2,10, 95% CI = [1,98,2,22], _Ptwo-tailed = 1,36 × 10⁻²⁸⁴ ; im Alter von 19 Jahren, N = 1.345, t = 34.21, Cohen’s d = 2,10, 95% CI = [1,74,1,99], _Ptwo-tailed = 2,53 × 10⁻¹⁸⁵ ), wohingegen sie eine verringerte FC-Stärke von Alter 14 bis Alter 19 zeigte (N = 1.087, t = 3,12, Cohen’s d = 0,19, 95% CI = [0,07,0,31], _Ptwo-tailed = 0,002). Dieser Rückgang war mit den Verhaltenssymptomen zu Beginn der Studie verbunden (N = 906; für externalisierende Symptome, r = 0,15, 95% CI = [0,09,0,21], t = 4,68, _Ptwo-tailed = 3,31 × 10⁻⁶ ; für internalisierende Symptome, r = 0.16, 95% CI = [0.10,0.22], t = 4.87, _Ptwo-tailed = 1.24 × 10⁻⁶ ), was darauf hindeutet, dass Individuen mit mehr Verhaltenssymptomen eine ausgeprägte NP-Faktor-Trajektorie während dieses Entwicklungszeitraums aufweisen.

Präfrontaler NP-Faktor in Verbindung mit exekutiver Dysfunktion

Anschließend charakterisierten wir den NP-Faktor in seiner neuroanatomischen Interpretation (d. h. wie der NP-Faktor mit etablierten Hirnnetzwerken und kritischen Hirnregionen zusammenhängt), in seiner neurobehavioralen Relevanz (wie der NP-Faktor mit der Aufgabenleistung während der MID-Aufgabe und des SST zusammenhängt) und in seinen Assoziationen mit allgemeinen Umwelt- und Verhaltensrisikofaktoren (wie der NP-Faktor mit allgemeinen mutmaßlichen psychopathologischen Risikofaktoren zusammenhängt).

Der NP-Faktor umfasste hauptsächlich präfrontale kortikale Schaltkreise, wie das obere mediale frontale, das Salienz- und das frontoparietale Netzwerk (Abb. 4a und ergänzende Abb. 6), mit herausragenden Regionen, darunter der ventrale Präcuneus, der inferiore frontale Gyrus, der mittlere okzipitale Gyrus, die Insula und der mediale präfrontale Kortex (Abb. 4b und ergänzende Tabelle 8). Bemerkenswert ist, dass die Region mit dem größten Knotengrad (d. h. die Region mit der größten Anzahl von Verbindungen zu anderen Knoten) der ventrale Precuneus war, der möglicherweise als Knotenpunkt dient, der Informationen zu oder von mehreren präfrontalen Regionen integriert²⁵ (Abb. 4c).

Da der NP-Faktor mit dem SST und der MID-Aufgabe konstruiert wurde (aber nicht mit der emotionalen Gesichtsaufgabe (EFT), da deren Stabilitätstest fehlschlug), untersuchten wir weiter die Assoziationen des NP-Faktors mit der Aufgabenleistung während der Belohnungssensitivität und der inhibitorischen Kontrolle. Wir fanden heraus, dass ein stärkerer NP-Faktor mit einer geringeren Genauigkeit bei der MID-Aufgabe (N = 1.620, r = -0,14, 95% CI = [-0,19,-0,09], t = -5,83, _Ptwo-tailed = 6,68 × 10⁻⁹ ) und den SST-Go-Versuchen (N = 1.567, r = -0,15, 95% CI = [-0,20,-0,10], t = -6.16, _Ptwo-tailed = 9,23 × 10⁻¹⁰ ; Abb. 4d), aber nicht mit der Reaktionszeit der MID-Aufgabe (r = -0,028, 95% CI = [-0,08,0,02], t = -1,11, _Ptwo-tailed = 0,26) oder der Stoppsignalverzögerungsaufgabe (r = 0,007, 95% CI = [-0,04,0,05], t = 0,29, _Ptwo-tailed = 0,77). Eine Follow-up-Analyse ergab, dass die beobachteten differenzierten Assoziationen mit der Genauigkeit und der Reaktionszeit sowohl für die aus der MID-Aufgabe abgeleiteten NP-Faktor-Scores signifikant waren (Z = 3,16, Cohen’s d = 0.16, 95% CI = [0.06,0.25], _Ptwo-tailed = 0.001, Steiger’s Z-Test) und SST (Z = 4.04, Cohen’s d = 0.20, 95% CI = [0.11,0.30], _Ptwo-tailed = 5.35 × 10⁻⁵ , Steiger’s Z-Test) signifikant waren.

Anschließend charakterisierten wir die funktionelle Spezifität des NP-Faktors, indem wir seine Assoziationen mit gängigen neurokognitiven (d. h. kognitiven Funktionen und Persönlichkeit) und umweltbedingten Risikofaktoren für psychische Störungen systematisch untersuchten. Wir fanden heraus, dass der NP-Faktor überwiegend mit kognitiven Funktionen wie dem IQ, der Risikoanpassung und der Arbeitsgedächtnisleistung korreliert (Abb. 4e und ergänzende Tabelle 9) und hauptsächlich mit exekutiven Kontrollprozessen verbunden ist^26,27. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der NP-Faktor die Manifestation von Defiziten in der exekutiven Kontrolle bei externalisierenden und internalisierenden Symptomen sein könnte.

NP-Faktor als Endophänotyp für komorbide psychische Störungen

Wir untersuchten auch, ob der NP-Faktor als Endophänotyp für psychiatrische Komorbidität dienen könnte, indem wir die polygenen Risikoscores (PRS) und transdiagnostische genetische Varianten verwendeten. Wir fanden heraus, dass der NP-Faktor-Score (d. h. die summierte FC-Stärke der störungsübergreifenden Kanten) mit den PRS von ADHS²⁸Major Depressive Disorder (MDD)²⁹ und IQ³⁰assoziiert, die alle mit den meisten Verhaltenssymptomen im Alter von 14 Jahren korrelierten (ergänzende Tabelle 10). Insbesondere hatten Personen mit einem höheren NP-Faktor durchweg höhere PRS für ADHS und MDD und niedrigere PRS für IQ im Alter von 14 Jahren (N = 1.594; für ADHS, r = 0,10, 95% CI = [0.06,∞), t = 3,92, _Pone-tailed = 4,51 × 10⁻⁵ ; für MDD, r = 0,07, 95% CI = [0,03,∞), t = 2,70, _Pone-tailed = 0,004; für IQ, r = -0,10, 95% CI = (-∞,-0.06], t = -3,97, _Pone-tailed = 3,70 × 10⁻⁵ ) und 19 (N = 1.200; für ADHS, r = 0,070, 95% CI = [0,02,∞), t = 2,54, _Pone-tailed = 0,006; für MDD, r = 0.10, 95% CI = [0.05,∞), t = 3.47, _Pone-tailed = 2.73 × 10⁻⁴ ; für IQ, r = -0.05, 95% CI = (-∞,-0.002], t = -1.80, _Pone-tailed = 0.036; Abb. 5a).

Abb. 5

a Der NP-Faktor korrelierte mit den PRS für ADHS, Depression und IQ und alle standen in Zusammenhang mit den meisten Verhaltenssymptomen (N = 1.594 für das Alter 14; N = 1.200 für das Alter 19). b Der NP-Faktor stand in Zusammenhang mit einem krankheitsübergreifenden SNP rs6780942, der in einer früheren krankheitsübergreifenden GWAS identifiziert wurde¹⁸. Dieser SNP ist dem Gen IGSF11 zugeordnet. Die oberen und unteren Balken stellen Q3 + 1,5 × IQR bzw. Q1 – 1,5 × IQR dar. Die oberen und unteren Ränder eines Kastens stellen Q3 und Q1 dar, die Mittellinie stellt den Median dar. Ausreißer sind als fette Punkte dargestellt. c, Die Expression von IGSF11 in 15 Hirnregionen erreicht ihren Höhepunkt in der Adoleszenz. Die P-Werte wurden als Originalwerte angegeben und konnten die Mehrfachkorrektur nach Benjamin-Hochberg überstehen. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001. Q1, erstes Quartil; Q3, drittes Quartil; IQR, Interquartilbereich.

 

Als nächstes untersuchten wir mögliche biologische Mechanismen, die dem NP-Faktor zugrunde liegen, indem wir vier Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) analysierten, die in einer kürzlich durchgeführten groß angelegten, störungsübergreifenden genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) identifiziert wurden¹⁸. Wir fanden heraus, dass der NP-Faktor positiv mit dem Risiko-Allel T von rs6780942 assoziiert war (N = 1.573, r = 0,074, 95% CI = [0,03,∞), t = 3,04, _Ptwo-tailed = 0,004; Abb. 5b), was auch das auffälligste Ergebnis in der störungsübergreifenden GWAS war¹⁸ (P = 1,11 × 10⁻¹⁰ ) und war sowohl bei ADHS²⁸ (P = 0,0003) und MDD²⁹ (P = 0,0001) GWAS. Der SNP rs6780942 ist dem Immunoglobulin Superfamily Member 11 (IGSF11) zugeordnet, einem Gen, das bevorzugt im Gehirn exprimiert wird und die synaptische Adhäsion reguliert.³¹. Anschließend untersuchten wir die Genexpression von IGSF11 in verschiedenen Entwicklungsphasen mit BrainSpan³² und beobachteten eine verringerte Genexpression von IGSF11 von der Adoleszenz bis zum Erwachsenenalter (Abb. 5c), was die verringerte Konnektivitätsstärke des NP-Faktors in diesem Zeitraum erklären helfen könnte. Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der NP-Faktor mit der genetisch bedingten Neuroentwicklung vom Jugend- zum Erwachsenenalter zusammenhängen könnte.

Verallgemeinerung des NP-Faktors

Wir haben den NP-Faktor auf der Grundlage der MID-Aufgabe und des SST in einer anderen groß angelegten, bevölkerungsbasierten ABCD-Studie rekonstruiert³³. Auch hier zeigte der auf der ABCD-Studie (N = 1.799) basierende NP-Faktor signifikante positive Assoziationen sowohl mit externalisierenden (r = 0,048, 95% CI = [0,001,∞), t = 2,04, _Pone-tailed = 0,020) als auch internalisierenden Symptomen (r = 0,056, 95% CI = [0,017,∞), t = 2,38, _Pone-tailed = 0,009) im Alter von 10 Jahren. Darüber hinaus zeigte der im Alter von 10 Jahren geschätzte NP-Faktor auch eine longitudinale Persistenz bei der Vorhersage zukünftiger Verhaltenssymptome im Alter von 11 Jahren (N = 1.042; für externalisierende Symptome, r = 0,053, 95% CI = [0,002,∞), t = 1,72, P_{one- tailed} = 0,043; für internalisierende Symptome, r = 0,079, 95% CI = [0,028,∞), t = 2,55, _Pone-tailed = 0,005). Dieser Effekt galt auch für jede einzelne fMRI-Aufgabe (Tabelle 1).

1. 1. Für die bevölkerungsbasierten Studien ABCD, IMAGEN und HCP (Tabelle 1) sind die Ergebnisse der Assoziationen der NP-Faktorscores mit externalisierenden und internalisierenden Symptomen in jeder Kohorte dargestellt. Die Assoziationen zwischen der Schwere der Symptome und den NP-Faktorscores wurden mittels Pearson-Korrelationsanalyse geschätzt. Für die klinischen Fall-Kontroll-Studien ADHD-200 und STRATIFY/ESTRA (Tabelle 2) sind die Gruppenunterschiede in den NP-Faktorscores zwischen der Fall- und der Kontrollgruppe dargestellt. STRATIFY/ESTRA – alle umfasst alle Fälle von Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, Alkoholabhängigkeit und MDD. Da in diesen Verallgemeinerungsanalysen höhere Symptomwerte und klinische Diagnosen mit höheren NP-Faktor-Werten zu erwarten waren, wurden die entsprechenden P-Werte mit einseitigen Tests berechnet. Gruppenvergleiche der NP-Faktor-Werte zwischen den klinischen Fall- und den gesunden Kontrollgruppen wurden mit einem t-Test für zwei Stichproben durchgeführt. Zur Konstruktion des NP-Faktors wurden die fMRI-Zustände/Aufgaben verwendet. Für alle Diagnosen in STRATIFY/ESTRA wurde dieselbe Kontrollstichprobe verwendet.
   2. AN, Anorexia nervosa; AUD, Alkoholabhängigkeit; BN, Bulimia nervosa; MDD, Major Depression; RS, Ruhezustand-fMRI.
   3. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.

Um die klinische Relevanz des NP-Faktors zu beurteilen, haben wir die IMAGEN-Teilnehmer im Alter von 14 Jahren in Personen mit komorbiden Diagnosen (d. h. Personen, bei denen ein schweres oder hohes Risiko für mindestens zwei psychische Störungen gleichzeitig festgestellt wurde; N = 39), Personen mit einer einzigen Diagnose (d. h. Personen, bei denen ein schweres oder hohes Risiko für nur eine psychische Störung festgestellt wurde; N = 95) und gesunde Kontrollen (d. h. Personen, bei denen keine psychischen Störungen festgestellt wurden; N = 859; Erweiterte Datentabelle 1 und Methoden) geschichtet. Sowohl diejenigen, die als Personen mit komorbiden Diagnosen identifiziert wurden, als auch diejenigen mit einer einzigen Diagnose wiesen signifikant höhere NP-Faktorwerte auf als die gesunden Kontrollen (für komorbide Diagnosen, t = 7.48, Cohen’s d = 1.22, 95% CI = [0.95,∞), _Pone-tailed = 1.80 × 10⁻¹³ ; für eine einzelne Diagnose, t = 6.49, Cohen’s d = 0.70, 95% CI = [0.91,∞), _Pone-tailed = 1.39 × 10⁻¹⁰ ). Darüber hinaus wiesen Personen mit komorbiden Diagnosen auch signifikant höhere NP-Faktor-Scores auf als Personen mit einer einzigen Diagnose (t = 2,39, Cohen’s d = 0,46, 95% CI = [0,14,∞), _Pone-tailed = 0,018; Erweiterte Daten Abb. 2a). In ähnlicher Weise identifizierten wir in der ABCD-Kohorte unter Verwendung des Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-5 61 Personen mit komorbiden Diagnosen, 160 mit einer einzigen Diagnose und 1578 gesunde Kontrollen ohne Symptome bei allen psychischen Störungen (Erweiterte Daten Tabelle 2). Auch hier wiesen Personen mit komorbiden Diagnosen höhere NP-Faktorwerte auf als Personen mit nur einer Diagnose (t = 2,11, Cohen’s d = 0,32, 95% CI = [0,07,∞), _Pone-tailed = 0,017) und gesunde Kontrollpersonen (t = 3,67, Cohen’s d = 0,48, 95% CI = [0,26,∞), _Pone-tailed = 2,50 × 10⁻⁴ ) (Erweiterte Daten Abb. 2b). Es wurde jedoch kein Unterschied in den NP-Faktorwerten zwischen Personen mit einer einzigen Diagnose und gesunden Kontrollen beobachtet (t = 1,06, Cohen’s d = 0,09, 95% CI = [-0,05,∞), _Pone-tailed = 0,64)ußerdem war in der Fall-Kontroll-Kohorte STRATIFY/ESTRA (Alter 23 Jahre)³⁴war der aus dem SST rekonstruierte NP-Faktor bei Personen mit psychiatrischen Diagnosen (N = 369) signifikant höher als bei gesunden Kontrollen (N = 64; t = 4,50, Cohen’s d = 0.61, 95% CI = [0.39,∞), _Pone-tailed = 4.43 × 10⁻⁶ ) und für jede Diagnose allein (für Anorexia nervosa, N = 55, t = 2.47, Cohen’s d = 0.45, 95% CI = [0.15,∞), _Pone-tailed = 0.007; für Alkoholmissbrauch, N = 127, t = 4,53, Cohen’s d = 0,69, 95% CI = [0,44,∞), _Pone-tailed = 5,22 × 10⁻⁶ ; für Bulimia nervosa, N = 44, t = 2,51, Cohen’s d = 0,49, 95% CI = [0.17,∞), _Pone-tailed = 0,007; für MDD, N = 143, t = 4,19, Cohen’s d = 0,63, 95% CI = [0,38,∞), _Pone-tailed = 2,07 × 10⁻⁵ ; für alle Diagnosen wurde die gleiche Kontrollstichprobe _Ncontrol = 64 verwendet; Tabelle 2).

Bemerkenswerterweise wurde kein signifikantes Ergebnis für die MID-Aufgabe beobachtet, was auf die allmähliche Disassoziation zwischen den NP-Faktor-Scores aus dem SST (inhibitorische Kontrolle) und der MID-Aufgabe (Belohnungssensitivität) mit der Gehirnreifung zurückzuführen sein könnte (für IMAGEN im Alter von 14 Jahren, N = 1.750, r = 0.32, 95% CI = [0.28,0.36], t = 14.12, _Ptwo-tailed = 5.85 × 10⁻⁴³ ; für STRATIFY/ESTRA im Alter von 23 Jahren, N = 305, r = 0.03, 95% CI = [-0.08,0.14], t = 0.52, _Ptwo-tailed = 0.70; _rdifference = 0.29, Z = 5.04, _Ptwo-tailed = 4.65 × 10⁻⁷ ).

Schließlich untersuchten wir, ob der NP-Faktor, der während der Belohnungsverarbeitung und der inhibitorischen Kontrolle identifiziert wurde, verallgemeinert werden kann, um Symptome auf der Grundlage eines hochgradig verwandten NP-Faktors vorherzusagen, der aus demselben FC unter Verwendung von fMRI im Ruhezustand abgeleitet wurde (N = 1.002, r = 0.26, 95% CI = [0.20,0.31], t = 8.51, _Ptwo-tailed = 2.22 × 10⁻¹⁶ ), d.h. der am häufigsten vorkommenden fMRI-Daten, die für die meisten bevölkerungsbasierten und klinischen Neuroimaging-Daten weithin verfügbar sind, und die als unspezifischer Proxy für aufgabenbasierte FC³⁵. Im IMAGEN-Datensatz zeigte der mit der Ruhezustands-Konnektivität ermittelte NP-Faktor einen signifikanten Zusammenhang mit externalisierenden Symptomen im Alter von 19 Jahren (N = 931, r = 0,063, 95% CI = [0,01,∞), t = 1,91, _Pone-tailed = 0,014; Tabelle 1). Darüber hinaus war bei gesunden Erwachsenen aus dem bevölkerungsbasierten HCP-Datensatz (Durchschnittsalter 29 Jahre) der NP-Faktor im Ruhezustand signifikant mit externalisierenden Symptomen assoziiert (N = 1.081, r = 0,075, 95% CI = [0,03,∞), t = 2,47, _Pone-tailed = 0,007; Tabelle 1). Dieser Zusammenhang wurde im klinischen ADHD-200-Datensatz weiter validiert, der signifikant höhere NP-Faktor-Scores bei Personen mit ADHS (N = 292) im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe zeigte (im Alter von 11 Jahren, N = 228, t = 3,40, Cohen’s d = 0,30, 95% CI = [0,15,∞), _Pone-tailed = 7,25 × 10⁻⁴ ; Tabelle 2).

Diskussion

In dieser Studie haben wir anhand einer großen genetischen Kohorte mit longitudinaler Neurobildgebung einen zuverlässigen neuronalen Endophänotyp (d. h. den NP-Faktor) für Verhaltenssymptome bei mehreren psychischen Störungen identifiziert, was Auswirkungen auf die frühzeitige Prävention und Therapie in der Psychiatrie hat.

Wir haben die störungsübergreifende Gehirnsignatur durch die Überschneidung von externalisierenden und internalisierenden Kanten konstruiert, anstatt die neuronalen Korrelate zu identifizieren, die mit dem verhaltensmäßig definierten allgemeinen p-Faktor³⁶zu identifizieren, der kürzlich für seine zu starke Vereinfachung kritisiert wurde⁸. Mit anderen Worten: Wir gingen davon aus, dass die neuronalen Substrate, die der allgemeinen Psychopathologie zugrunde liegen, homogen mit allen psychiatrischen Symptomen assoziiert sind. In der Tat haben wir auch eine große Anzahl von dissensuellen störungsübergreifenden Rändern zwischen externalisierenden und internalisierenden Symptomen identifiziert. Trotz ihrer großen Anzahl erklärten diese Dissensuskanten jedoch nicht mehr Varianz als die Konsensuskanten (d. h. der NP-Faktor) im Alter von 14 Jahren (Abb. 2c). Darüber hinaus verloren die Dissensuskanten im Gegensatz zu den Konsensuskanten den größten Teil ihrer Verhaltensassoziationen im Alter von 19 Jahren (Abb. 2c), was den Anstieg der komorbiden externalisierenden und internalisierenden Störungen seit der späten Adoleszenz erklären könnte³⁷zu erklären, d. h. wenn die Konsenskanten oder der NP-Faktor beginnen, die Assoziationen mit Verhaltensmaßnahmen zu dominieren.

Der transdiagnostische NP-Faktor wirkte sich hauptsächlich auf top-down-regulierende präfrontale Schaltkreise aus, wie das frontoparietale, das überlegene mediale frontale und das Salienznetzwerk. Dies steht im Einklang mit früheren Erkenntnissen, wonach veränderte Aktivierungen oder Volumina der grauen Substanz in diesen kognitiven Netzwerken weitere Auswirkungen auf die emotionale und die Belohnungs- und Bestrafungsverarbeitung haben können, was zu dem breiten Spektrum an psychiatrischen Symptomen führt, die sowohl in fMRI- als auch in strukturellen MRT-Studien beobachtet wurden^38,39. Während jedoch frühere Forschungen überwiegend reduzierte transdiagnostische neuronale Substrate identifizierten (d. h. Hypoaktivierung, Hypokonnektivität und vermindertes Volumen der grauen Substanz; ergänzende Tabelle 11), manifestierte sich der in dieser Studie identifizierte NP-Faktor in einer Hyperkonnektivität der präfrontalen neuronalen Schaltkreise, die der allgemeinen Psychopathologie zugrunde liegen. Die Hyperkonnektivität (oder Hyperaktivierung) präfrontaler Schaltkreise bei psychiatrischen Störungen wird üblicherweise als neuronale Kompensation exekutiver Ressourcen für die weniger effiziente Integration von sensorischen Bottom-up-Informationen erklärt^9,39,40. Doch Cabeza et al.⁴¹ argumentierten jedoch, dass hyperfunktionale präfrontale Schaltkreise, wenn sie mit kognitiven Defiziten einhergehen, nicht unbedingt einen schützenden Kompensationseffekt darstellen, sondern eher eine Störung der Wirksamkeit der exekutiven Kontrolle.

Die Hyperkonnektivität des NP-Faktors könnte in der Tat auf eine verzögerte Gehirnentwicklung zurückzuführen sein. Während der Adoleszenz durchläuft das Gehirn die Reifungsprozesse des synaptischen Pruning und der Synapsenstabilisierung⁴² um die Effizienz der Informationsübertragung im Gehirn zu verbessern, was im Laufe der Zeit zu einer allmählichen Verringerung des Volumens der grauen Substanz im gesunden Gehirn führt. Eine solche Verringerung (im Alter von 14 bis 19 Jahren) war jedoch bei Personen mit einem höheren NP-Faktor-Score signifikant gehemmt (N = 1.132, r = -0,176, 95% CI = [-0,23,-0,12], t = -6,01, _Ptwo-tailed = 2,50 × 10⁻⁹ ), was auf atypische Verläufe der Reifung neuronaler Schaltkreise bei Personen mit hohen NP-Faktor-Scores hinweist. Darüber hinaus ist der synaptische Eliminationsprozess im Frontal- und Parietallappen im Vergleich zum somatosensorischen und motorischen Kortex in der Adoleszenz verzögert und ausgedehnt. Daher könnten beide Hirnregionen anfälliger für Fehlentwicklungen sein⁴²Dies steht im Einklang mit unserer Beobachtung, dass der NP-Faktor in den Frontal- und Parietallappen angereichert ist. Schließlich zeigten Personen mit höheren NP-Faktorwerten bei Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung vermehrt Verhaltenssymptome und weit verbreitete Defizite bei der kognitiven Kontrolle, eine Funktion, die seit langem mit den präfrontalen und parietalen Kortizes in Verbindung gebracht wird.

Bemerkenswerterweise fanden wir heraus, dass der NP-Faktor mit IGSF11 assoziiert ist, einem Gen, das in das neuronale Adhäsionsmolekül involviert ist, das an AMPA-Rezeptoren bindet und diese stabilisiert und so die Stabilisierung der Synapse reguliert³¹. Die Hochregulierung der synaptischen Adhäsionsmoleküle verhindert den Prozess des synaptischen Prunings⁴³der das charakteristische morphologische Ereignis der späten Hirnreifung während der Adoleszenz ist⁴⁴. Die Expression von IGSF11 nimmt von der Adoleszenz bis zum Erwachsenenalter ab, was den Entwicklungsverlauf des NP-Faktors während dieses Zeitraums vermitteln könnte. Daher legen genetische Beweise überzeugend nahe, dass der vorgeschlagene NP-Faktor einen Endophänotyp für eine verzögerte präfrontale Entwicklung bei externalisierenden und internalisierenden Symptomen darstellt.

Der bei Jugendlichen identifizierte NP-Faktor war über mehrere Entwicklungsphasen hinweg verallgemeinerbar und zeigte eine konsistente Vorhersage mehrerer Verhaltenssymptome (wie ADHS, CD, Angst und Depression) in bevölkerungsbasierten Daten von Präadoleszenten (ABCD, im Alter von 10-11 Jahren), Jugendlichen (IMAGEN, im Alter von 14 Jahren) und jungen Erwachsenen (IMAGEN, im Alter von 19 Jahren) sowie in klinischen Daten von jungen Erwachsenen (STRATIFY/ESTRA, im Alter von 23 Jahren). Viele psychiatrische Störungen treten beim Übergang vom Jugend- zum Erwachsenenalter auf^45,46,47d. h. in der Zeit, in der das Gehirn seine letzte Reifungsphase durchläuft⁴⁸. Der NP-Faktor, der in dieser kritischen Phase identifiziert wird, könnte daher das sich schnell entwickelnde und am stärksten gefährdete neuronale Netzwerk vom Jugendlichen zum Erwachsenen markieren.⁴⁵und damit die neuropsychopathologischen Mechanismen aufdecken, die den Verhaltenssymptomen im Zusammenhang mit psychiatrischen Störungen zugrunde liegen, bevor die klinische Krankheit ausbricht⁴⁹.

Dennoch sind strengere experimentelle Studien erforderlich, um die kausalen Mechanismen zu klären, die diesem NP-Faktor zugrunde liegen. Auch wenn wir uns in dieser Studie auf eine allgemeine Neuropsychopathologie konzentriert haben, dürften Faktoren anderer spezifischerer Formen der Psychopathologie (wie externalisierende, internalisierende und Denkstörungen) ebenfalls eine wesentliche Rolle spielen. Daher sind künftige Studien erforderlich, um die dynamische Interaktion zwischen der allgemeinen und der spezifischen Neuropsychopathologie zu erhellen, die zur Entwicklung psychiatrischer Komorbidität beitragen kann. Es sei auch darauf hingewiesen, dass die in dieser Studie verwendeten primären nichtklinischen, groß angelegten, bevölkerungsbasierten Datensätze zwar so konzipiert waren, dass sie die Gesamtbevölkerung repräsentieren (d. h., es wurde kein Ausschlusskriterium für den psychischen Gesundheitszustand festgelegt), jedoch von der Präadoleszenz bis zum frühen Erwachsenenalter (einem kritischen Entwicklungszeitraum, in dem das Auftreten der meisten psychiatrischen Störungen Spitzenwerte^4,5), kann die Rekrutierung dieser Studien immer noch unter bestimmten Stichprobenverzerrungen leiden (beispielsweise wurde die IMAGEN-Stichprobe hauptsächlich aus Schulen der Mittelschicht rekrutiert und könnte Teilnehmer mit den schwersten psychiatrischen Symptomen unterrepräsentieren⁵⁰). Trotz des großen Stichprobenumfangs unserer bevölkerungsbasierten Daten (IMAGEN und ABCD) kann es daher sein, dass diese Daten niedrigere Basisraten psychiatrischer Störungen aufweisen, insbesondere für extreme Fälle, als in der Allgemeinbevölkerung. Künftige Studien müssen daher über Längsschnittdaten derselben Teilnehmer mit einer ausreichenden Repräsentation der schwersten Symptome verfügen, um zu überprüfen, ob sich der NP-Faktor dimensional verhält (d. h. entweder quantitativ oder qualitativ zwischen klinischen Teilnehmern und gesunden Kontrollen unterscheidet) und auf andere Entwicklungsphasen, wie das mittlere und späte Erwachsenenalter, ausgedehnt werden kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir einen transdiagnostischen NP-Faktor ermittelt haben, der sich auf mehrere groß angelegte, bevölkerungsbasierte und klinische Neuroimaging-Datensätze verallgemeinern lässt und von der Präadoleszenz bis zum frühen Erwachsenenalter bestehen bleibt. Der NP-Faktor könnte eine Brücke zwischen den genetischen Substraten von Neuroentwicklungsprozessen und kognitiven Defiziten höherer Ordnung schlagen. Diese Ergebnisse zeigen, dass der NP-Faktor ein zuverlässiger neuropsychopathologischer Biomarker für psychiatrische Komorbidität sein könnte, der unser Wissen in der stratifizierten psychiatrischen Medizin erheblich erweitert.

Methoden

Studienprotokoll

Wir untersuchten die multivariaten Assoziationen zwischen Verhaltenssymptomen und aufgabenbasierter FC (MID-Aufgabe, SST und Emotionsreaktivitätsaufgabe) mit dem weithin verwendeten CPM^23,51. Die aufgabenbasierte Konnektom-Vorhersageanalyse wurde an der bevölkerungsbasierten IMAGEN-Stichprobe von Kindern im Alter von 14 Jahren durchgeführt. Anschließend wurden zusätzliche Analysen durchgeführt, um die Beziehungen zwischen Verhaltenssymptomen und störungsübergreifenden neuronalen Schaltkreisen zu ermitteln. Anschließend wurde das prädiktive und störungsübergreifende Konnektom auf verschiedenen Ebenen untersucht, wobei verhaltensbezogene, longitudinale, genetische und klinische Daten verwendet wurden. Da psychiatrische Komorbidität sowohl bei Männern als auch bei Frauen häufig vorkommt, konzentrierten wir uns vor allem auf die Identifizierung der störungsübergreifenden neuronalen Schaltkreise in der gesamten Bevölkerung und nicht speziell für jedes Geschlecht.

IMAGEN

IMAGEN ist eine groß angelegte longitudinale neuroimaging-genetische Kohortenstudie (N = 2.000 im Alter von 14 Jahren, N = 1.300 im Alter von 19 Jahren), die durchgeführt wird, um die biologischen Grundlagen der individuellen Variabilität von psychologischen und Verhaltensmerkmalen und deren Beziehung zu häufigen psychiatrischen Störungen zu verstehen. Die Studie umfasst eine gründliche neuropsychologische, verhaltensbezogene, klinische und umweltbezogene Beurteilung jedes Teilnehmers. Die Teilnehmer werden auch biologisch charakterisiert, indem T1-gewichtete strukturelle MRI, aufgabenbasierte fMRI und genetische Daten erhoben werden. In dieser Untersuchung wurden Aufgaben- und Ruhezustands-MRT sowie genetische und verhaltensbezogene Daten verwendet. Da es sich um einen bevölkerungsbasierten Ansatz handelt, verfügt IMAGEN über ausgewogene Stichprobengrößen für männliche und weibliche Teilnehmer (basierend auf dem selbst angegebenen Geschlecht).

Bewertung der Entwicklung und des Wohlbefindens sowie Fragebogen zu Stärken und Schwierigkeiten (Strengths and Difficulties Questionnaire)

Die Verhaltenssymptome der IMAGEN-Teilnehmer wurden anhand von Screening-Fragen aus dem Development and Well-Being Assessment (DAWBA)⁵² und des Fragebogens zu Stärken und Schwierigkeiten (Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ)⁵³. DAWBA ist ein breit angelegter psychiatrischer Screening-Fragebogen, der früher zur Definition von unterschwelligen klinischen Symptomen in Neuroimaging-Studien zur subklinischen Psychopathologie verwendet wurde⁵⁴. Der SDQ wurde auch in dieser Untersuchung verwendet, da er zur Zuweisung des diagnostischen Status im DAWBA beiträgt⁵². Im Alter von 14 Jahren umfassten die von den Eltern bewerteten externalisierenden Symptome ADHS (23 Items), ODD (11 Items), CD (10 Items) und ASD (7 Items). Zu den von den Kindern bewerteten internalisierenden Symptomen gehörten GAD (7 Items), Depression (8 Items), SP (13 Items) und ED (5 Items). Der vollständige Satz der psychiatrischen Fragen, die in unserer Untersuchung gestellt wurden, ist in der ergänzenden Tabelle 1 zu finden. Die Entscheidung, im Alter von 14 Jahren unterschiedliche Versionen von Fragebögen zu verwenden (d. h. von den Eltern bewertete externalisierende Symptome und von den Kindern bewertete internalisierende Symptome), beruhte auf den Erkenntnissen, dass die Bewertungen externalisierender Probleme durch die Eltern zuverlässiger sind als die der Kinder selbst und umgekehrt⁵⁵. Da im Alter von 19 Jahren jedoch keine elterlichen Fragebögen zur Verfügung standen, wurden sowohl für externalisierende als auch für internalisierende Symptome Fragebögen verwendet, die von den Kindern bewertet wurden (ergänzende Tabelle 1).

DAWBA liefert auch einen diagnostischen Output für häufige psychiatrische Störungen, d. h. die Wahrscheinlichkeit, dass nach der Bewertung eine klinische Diagnose gestellt wird. Von den 1 750 IMAGEN-Teilnehmern im Alter von 14 Jahren wiesen 134 ein hohes Risiko für mindestens eine Diagnose auf (d. h. sie erreichten eine Punktzahl von 4 oder 5 mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 50 %, dass eine Diagnose gestellt wird), und 39 Teilnehmer erfüllten die Kriterien für zwei oder mehr Diagnosen. Genauer gesagt, 93 Teilnehmer hatten wahrscheinlich eine oder mehrere externalisierende Störungen (24 mit ADHS, 45 mit ODD, 59 mit CD und 1 mit ASD), und 46 Teilnehmer hatten wahrscheinlich eine oder mehrere internalisierende Störungen (16 mit GAD, 21 mit Depression, 5 mit ED und 14 mit SP; siehe Tabelle 1 mit erweiterten Daten für weitere Einzelheiten).

Monetärer Anreiz Verzögerungsaufgabe

Die Teilnehmer führten eine modifizierte Version der MID-Aufgabe durch (ergänzende Abb. 1), um die neuronalen Reaktionen auf die Erwartung einer Belohnung und das Ergebnis der Belohnung zu untersuchen⁵⁶. Die Aufgabe bestand aus 66 10-sekündigen Versuchen. In jedem Trial wurde den Teilnehmern eine von drei Cue-Formen (Cue, 250 ms) präsentiert, die anzeigte, ob ein Ziel (weißes Quadrat) auf der linken oder rechten Seite des Bildschirms erscheinen würde und ob in diesem Trial null, zwei oder zehn Punkte gewonnen werden könnten. Nach einer variablen Verzögerung (4.000-4.500 ms) der Fixierung auf ein weißes Fadenkreuz wurden die Teilnehmer angewiesen, mit einem Tastendruck nach links oder rechts zu reagieren, sobald das Ziel erschien. Die Rückmeldung, ob und wie viele Punkte während des Versuchs gewonnen wurden, erfolgte 1.450 ms nach der Antwort (ergänzende Abb. 1). Mit einem Tracking-Algorithmus wurde die Schwierigkeit der Aufgabe (d. h. die Dauer des Ziels variierte zwischen 100 und 300 ms) individuell angepasst, so dass jeder Teilnehmer bei ~66 % der Versuche erfolgreich reagierte. Die Teilnehmer hatten zuvor eine Übungssitzung außerhalb des Scanners absolviert (~5 Minuten), bei der sie die Anweisung erhielten, dass sie für jeweils fünf gewonnene Punkte einen Snack in Form von kleinen Schokoladenbonbons erhalten würden. In unserer Studie wurden die Aufgabenbedingungen Hit Anticipation, Hit Feedback und Miss Feedback verwendet.

Stopp-Signal-Aufgabe

Die Teilnehmer führten einen ereigniskorrelierten SST durch (ergänzende Abb. 2), um die neuronalen Reaktionen auf erfolgreiche und erfolglose inhibitorische Kontrolle zu untersuchen⁵⁷. Die Aufgabe bestand aus Gehversuchen und Stoppversuchen. Während der Go-Versuche (83 %, 480 Versuche) wurden den Teilnehmern Pfeile präsentiert, die entweder nach links oder nach rechts zeigten. Die Teilnehmer wurden dann angewiesen, mit ihrem linken oder rechten Zeigefinger eine Tastenreaktion auszuführen, die der Richtung des Pfeils entsprach. Bei den unvorhersehbaren Stoppversuchen (17 %, 80 Versuche) folgten auf die nach links oder rechts zeigenden Pfeile (im Durchschnitt 300 ms später) Pfeile, die nach oben zeigten; die Teilnehmer wurden angewiesen, ihre motorischen Reaktionen während dieser Versuche zu hemmen. Ein Tracking-Algorithmus änderte das Zeitintervall zwischen dem Einsetzen des Go- und des Stop-Signals entsprechend der Leistung jedes Teilnehmers in den vorangegangenen Versuchen (durchschnittlicher Prozentsatz der Hemmung in den vorangegangenen Stop-Versuchen, der nach jedem Stop-Versuch neu berechnet wurde), was zu 50 % erfolgreichen und 50 % erfolglosen Hemmungsversuchen führte. Das Intertrial-Intervall betrug 1.800 ms. Der Tracking-Algorithmus der Aufgabe stellte sicher, dass die Teilnehmer bei 50 % der Stoppversuche erfolgreich waren und an der Grenze ihrer eigenen Hemmungskapazität arbeiteten. In unserer Studie wurden die SST-Maße verwendet, die aus erfolgreichem, misslungenem und falschem Stoppen bestehen.

Emotionale Gesichtsaufgabe

Das EFT wurde von Grosbras et al. angepasst.⁵⁸. Die Teilnehmer sahen sich 18-Sekunden-Blöcke mit entweder einem Gesichtsfilm (der Wut oder Neutralität darstellte) oder einem Kontrollreiz an. Jeder Gesichtsfilm zeigte schwarz-weiße Videoclips (200-500 ms) von männlichen oder weiblichen Gesichtern. Jeweils fünf Blöcke mit wütenden und neutralen Gesichtsausdrücken wurden mit neun Blöcken mit dem Kontrollreiz verschachtelt. Jeder Block enthielt acht Versuche mit sechs Gesichtsidentitäten (drei weibliche). Für die wütenden und neutralen Blöcke wurden die gleichen Identitäten verwendet. Bei den Kontrollreizen handelte es sich um schwarze und weiße konzentrische Kreise, die sich in verschiedenen Geschwindigkeiten ausdehnten und zusammenzogen, was in etwa den Kontrast- und Bewegungseigenschaften der Gesichtsausschnitte entsprach. In unserer Studie wurden die EFT-Aufgabenbedingungen mit neutralen und wütenden Gesichtern verwendet.

Bilderfassung

Die fMRI-Daten wurden an acht IMAGEN-Bewertungsstellen mit 3-T-MRT-Scannern verschiedener Hersteller (Siemens, Philips, General Electric, Bruker) erfasst. Die Scan-Variablen wurden so gewählt, dass sie mit allen Scannern kompatibel sind. An allen Standorten wurde das gleiche Scan-Protokoll verwendet. Kurz gesagt, es wurden hochauflösende T1-gewichtete 3D-Strukturbilder zur anatomischen Lokalisierung und zur Koregistrierung mit den funktionellen Zeitreihen aufgenommen. Darüber hinaus wurden funktionelle Bilder in Abhängigkeit vom Sauerstoffgehalt des Blutes (BOLD) mit einer Gradienten-Echo-Echoplanar-Bildgebungssequenz aufgenommen. Für alle Aufgaben bestand jedes Volumen aus 40 Schichten, die an der Linie zwischen anteriorer und posteriorer Kommission ausgerichtet waren (2,4-mm-Schichtdicke, 1-mm-Lücke). Die Echozeit wurde optimiert (30 ms, mit einer Wiederholungszeit (TR) von 2.200 ms), um eine zuverlässige Abbildung der subkortikalen Bereiche zu gewährleisten.

Aufgabenbasierte funktionale Bildvorverarbeitung

Aufgabenbasierte fMRI-Daten wurden zunächst mit SPM8 (Statistical Parametric Mapping, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) vorverarbeitet. Die räumliche Vorverarbeitung umfasste eine Schichtzeitkorrektur, um Zeitunterschiede aufgrund der Multislice-Bildaufnahme auszugleichen, eine Neuausrichtung auf das erste Volumen in der Zeile, nichtlineares Warping auf den MNI-Raum (auf der Grundlage einer benutzerdefinierten echoplanaren Bildgebungsvorlage (53 × 63 × 46 Voxel), die aus einem Durchschnitt der mittleren Bilder von 400 Jugendlichen erstellt wurde), Resampling mit einer Auflösung von 3 × 3 × 3 mm³ und Glättung mit einem isotropen Gauß-Kernel von 5 mm Halbwertsbreite.

Aufbau des Netzes

Zur Schätzung der bedingungsspezifischen FC verwendeten wir die CONN-Toolbox (Version 16.h) mit der Methode des gewichteten generalisierten linearen Modells. Aufgabenbedingungsregressoren, 21 kovariate Regressoren (21 kovariate Regressoren, bestehend aus 12 Bewegungsregressoren (3 Translationen, 3 Rotationen und 3 Translationen, die 1 TR vorher verschoben wurden, und 3 Translationen, die 1 TR später verschoben wurden) und 9 zusätzliche Spalten, die den Langzeiteffekten der Bewegung entsprechen (3 Nuisance-Variablen für die weiße Substanz und 6 Nuisance-Variablen für Ventrikel, allgemein als CompCor-Korrektur bezeichnet⁵⁹) wurden zunächst aus dem rohen BOLD-Signal jeder Region von Interesse (ROI) herausregressiert. Die Restsignale wurden dann in gewichtete verallgemeinerte lineare Modelle eingespeist, um die bedingten Zeitserienkorrelationen (d. h. die bedingte FC) zwischen beliebigen ROI-Paaren zu untersuchen, wobei die zeitliche Gewichtungsfunktion für jede Bedingung als der entsprechende, nun aber korrigierte Aufgabenbedingungsregressor berechnet wurde (d. h., es werden nur Zeitpunkte mit erwarteten positiven BOLD-Signalen berücksichtigt). Dieser Ansatz verstärkt nicht nur die erwartete hämodynamische Verzögerung jeder Aufgabenbedingung, sondern gewichtet auch die Anfangs- und Endscans bei der Schätzung funktioneller Korrelationsmaße, um unerwünschte Sprünge im BOLD-Signal zu vermeiden und das potenzielle Übersprechen zwischen benachbarten Aufgabenbedingungen zu reduzieren⁶⁰. Nach dieser Prozedur wurden die ROI:ROI FCs auf der Grundlage der Gehirnschablone aus dem funktionellen Gehirnatlas mit 268 Knoten berechnet²² berechnet (ergänzende Abb. 3).

Konnektom-basierte prädiktive Modellierung

Wir verwendeten CPM (ergänzende Abb. 4), um die Verhaltenssymptome der Teilnehmer aus der aufgabenbasierten FC des gesamten Gehirns vorherzusagen. CPM ist eine kürzlich entwickelte Methode zur Identifizierung funktioneller Hirnverbindungen, die mit einer interessierenden Verhaltensvariablen in Verbindung stehen und dann zur Vorhersage des Verhaltens bei neuen Teilnehmern verwendet werden (d. h. Teilnehmern, deren Daten bei der Modellerstellung nicht verwendet wurden)²³. Das CPM-Verfahren wurde kürzlich in Studien beschrieben, in denen über seine Anwendung auf kognitive und psychiatrische Variablen wie fluide Intelligenz, Aufmerksamkeitskontrolle und ADHS berichtet wurde^51,61,62,63. Die CPM-Verarbeitungspipeline ist online verfügbar (https://www.nitrc.org/projects/bioimagesuite/). Wir haben das ursprüngliche CPM, das die Leave-One-Out-Kreuzvalidierung verwendete, leicht zu einem 50-fachen Kreuzvalidierungsprozess geändert, um den Prozess zu beschleunigen und gleichzeitig die Robustheit zu erhalten. Im ersten Schritt teilten wir die Daten nach dem Zufallsprinzip in 50 Falten, wobei eine Falte als Testdatensatz ausgelassen wurde, während die anderen 49 Falten als Trainingsdatensatz verwendet wurden. Als Nächstes wurde ein Vektor von Verhaltenswerten (z. B. ADHS-Symptome) mit der Kante des Konnektoms (d. h. der FC-Matrix) über die Teilnehmer aus dem Trainingsdatensatz verbunden, wobei Standort und Händigkeit als Kovariaten einbezogen wurden. Dann wurde ein Standardschwellenwert²³ (d. h. P < 0,01 in unserer Studie) angewandt, um nur die Kanten zu berücksichtigen, die signifikant (entweder positiv oder negativ) mit den Verhaltenssymptomen im Trainingsdatensatz verbunden waren. Die Analysen wurden auch mit drei weiteren Schwellenwerten (z. B. 0,05, 0,005 und 0,001) wiederholt, wobei sich eine ähnliche Vorhersageleistung zeigte (siehe ergänzende Tabelle 2). Als Nächstes wurde die Summe der Gewichte positiver und negativer Kanten (negative Kanten werden vor dem Aufsummieren mit -1 multipliziert) für jedes Individuum berechnet und in ein lineares Regressionsmodell eingegeben, um die Beziehung zwischen der aufsummierten Kantenstärke und dem beobachteten Verhalten im Trainingsdatensatz zu schätzen. Im Testdatensatz wurde die summierte Kantenstärke jedes Individuums dem entsprechenden linearen Modell unterworfen, das im Trainingsdatensatz geschätzt wurde, um die vorhergesagte Verhaltensbewertung zu erstellen. Dieser Vorgang wurde 50 Mal wiederholt, wobei die vorhergesagten Verhaltenswerte in jeder Testfalte auf der Grundlage der verbleibenden 49-fachen Daten ermittelt wurden. Schließlich wurde die Spearman-Korrelation angewandt, um die Modellleistung zwischen den vorhergesagten und den tatsächlichen Verhaltenswerten für alle Individuen zu schätzen. Wir wiederholten das CPM 1.000 Mal und führten weitere Analysen durch, wobei wir die in über 95 % der Modelle ausgewählten Kanten verwendeten, um die robustesten Kanten auszuwählen. Weitere Einzelheiten zum CPM finden Sie in Shen et al.²³.

Faktor Neuropsychopathologie

Der NP-Faktor wurde konstruiert, um longitudinal konsistente und verallgemeinerbare transdiagnostische Gehirnsignaturen über externalisierende und internalisierende Spektren hinweg darzustellen. Zunächst identifizierten wir durch Anwendung von CPM auf zustandsspezifische funktionelle neuronale Netzwerke (d.h. das für jede Aufgabenbedingung abgeleitete funktionelle Konnektom) störungsübergreifende Kanten, die mit mindestens einem externalisierenden Symptom und einem internalisierenden Symptom gleichzeitig assoziiert waren. Dann untersuchten wir für jede Aufgabenbedingung, ob die Anzahl der identifizierten Kreuzstörungskanten signifikant höher war als eine zufällige Beobachtung, indem wir einen Permutationstest verwendeten (siehe Zuverlässigkeitsbewertung mit Permutationstests für weitere Details). Nur die signifikanten und damit aussagekräftigen Aufgabenbedingungen und ihre Kreuzkanten wurden für weitere Analysen ausgewählt. Da verschiedene Kombinationen von Assoziationsrichtungen mit externalisierenden und internalisierenden Symptomen unterschiedliche neurobiologische Implikationen haben, haben wir als Nächstes diese störungsübergreifenden Ränder in vier Gruppen stratifiziert, um die Interpretierbarkeit zu verbessern: positiv-positive (oder negativ-negative) Ränder, die sowohl mit externalisierenden als auch mit internalisierenden Symptomen positiv (oder negativ) assoziiert waren; positiv-negative Ränder, die positiv mit externalisierenden Symptomen, aber negativ mit internalisierenden Symptomen assoziiert waren; und negativ-positive Ränder mit negativen Assoziationen mit externalisierenden Symptomen, aber positiven Assoziationen mit internalisierenden Symptomen. Schließlich wurden die vier Gruppen von störungsübergreifenden Rändern auf der Grundlage ihrer Vorhersageleistung für externalisierende und internalisierende Symptome in der Folgestudie im Alter von 19 Jahren auf longitudinale Konsistenz untersucht, und die longitudinal konsistenten störungsübergreifenden Ränder (d. h. die FC-Stärke) wurden summiert, um den NP-Faktor zu bilden. Bitte beachten Sie, dass nur positiv-positive Kanten (d.h. Kanten, die sowohl mit internalisierenden als auch externalisierenden Symptomen positiv assoziiert sind) als longitudinal konsistent befunden und zur Berechnung des NP-Faktors verwendet wurden. Daher kann der NP-Faktor als transdiagnostischer neuronaler Indikator für komorbide externalisierende und internalisierende Symptome dienen.

Bewertung der Zuverlässigkeit durch Permutationstests

Um zu untersuchen, welche Aufgabenbedingungen verlässliche Cross-Disorder-Kanten lieferten, implementierten wir Permutationstests, die auswerteten, ob die identifizierten Cross-Disorder-Kanten aus jeder Aufgabenbedingung tatsächlich informativ waren, d. h. ob die Anzahl der für die jeweilige Bedingung identifizierten Kanten signifikant größer war als bei einer zufälligen Entdeckung (ergänzende Abb. 5). Aufgrund der zeitaufwändigen Natur der vorgeschlagenen CPM-Analyse (1.000 Wiederholungen der 50-fachen Kreuzvalidierung, wie in Connectome-basierter prädiktiver Modellierung beschrieben) wurde die Anzahl der Permutationen auf 1.000 festgelegt, was ausreichend war, um eine genaue Schätzung eines P-Wertes von nur 0,01 zu ermöglichen. Dieses Permutationsverfahren wurde auch verwendet, um unverzerrte P-Werte für die Assoziation des störungsübergreifenden Netzwerks mit Verhaltenssymptomen zu erhalten.

Generalisierung von Datensätzen

Um zu untersuchen, ob der NP-Faktor, der mit dem jugendlichen IMAGEN-Datensatz unter Verwendung der aufgabenbasierten Konnektome identifiziert wurde, auf andere Entwicklungsperioden und fMRI-Zustände verallgemeinert werden kann, haben wir mehrere groß angelegte, bevölkerungsbasierte Datensätze (ABCD-Kohorte³³ und die HCP⁶⁴) und klinische Fall-Kontroll-Datensätze (STRATIFY/ESTRA³⁴ und ADHD-200⁶⁵).

ABCD-Kohorte

Der für diese Studie verwendete Datensatz wurde aus der jährlichen kuratierten Datenfreigabe (https://data-archive.nimh.nih.gov/abcd) der ABCD-Kohorte ausgewählt, bei der 11 875 Kinder im Alter zwischen 9 und 11 Jahren aus 21 Standorten in den USA rekrutiert wurden⁶⁶. Die MRT-Daten der ABCD-Studie wurden mit verschiedenen 3-T-Scanner-Plattformen (Siemens Prisma, General Electric MR750 und Philips Achieva dStream) erhoben. Um die durch mehrere Plattformen verursachten Verzerrungen zu minimieren, haben wir nur MRT-Daten des häufigsten Herstellers, Siemens Prisma, einbezogen; die Daten dieses Herstellers umfassten 5.968 Teilnehmer aus 13 Standorten. Durch die Untersuchung der Ähnlichkeit der Hirnaktivierungen an diesen 13 Standorten wurden 2.326 Teilnehmer mit konsistenten Aktivierungsmustern aus 4 Standorten ausgewählt. Nach der Qualitätskontrolle⁶⁷wurden 1.966 Teilnehmer der MID-Aufgabe und 1.837 Teilnehmer des SST in die weitere Analyse einbezogen. Die ABCD hat ausgewogene Stichprobengrößen für Jungen und Mädchen (basierend auf dem selbst angegebenen Geschlecht) (Tabelle 1). Zur Konstruktion des NP-Faktors im ABCD-Datensatz mit denselben Positiv-Positiv-Kanten, die zur Ermittlung des NP-Faktors in der IMAGEN-Kohorte verwendet wurden, extrahierten wir die entsprechenden BZ der Belohnungserwartung und des positiven Belohnungsfeedbacks aus der MID-Aufgabe und die BZ des Stopperfolgs und des Stoppmisserfolgs aus dem SST. Die Summe der FCs für die MID-Aufgabe und den SST war der entsprechende NP-Faktor für die ABCD. Für psychiatrische Symptome verwendeten wir die Parent Child Behavior Checklist Scores (abcd_cbcls01), um die dimensionale Psychopathologie bei Kindern zu beurteilen⁶⁸. Die Summenwerte der externalisierenden und internalisierenden Symptome wurden für die weitere Analyse verwendet. Das ABCD Parent Diagnostic Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) bietet einen diagnostischen Output für allgemeine psychiatrische Störungen (abcd_ksad01). Die Diagnose von ASD wurde anhand eines Fragebogens zur klinischen Beurteilung gestellt (abcd_screen01). Da die Morbidität von SP (21,5 %) mit abcd_ksad01 im ABCD-Datensatz viel höher war als bei anderen pädiatrischen epidemiologischen Untersuchungen von SP (4,8 %)^69,70Daher haben wir diese diagnostische Information bei der Analyse der klinischen Relevanz ausgeschlossen. Bei allen Analysen der ABCD-Daten schlossen wir Standort, Familie, Händigkeit und Geschlecht als Kovariaten in ein gemischtes Modell ein⁷¹.

HCP

Der für diese Untersuchung verwendete Datensatz wurde aus den im März 2017 veröffentlichten Daten des Konsortiums HCP, WU-Minn ausgewählt. HCP hat ausgewogene Stichprobengrößen für Männer und Frauen (basierend auf dem selbst angegebenen Geschlecht; Tabelle 1). Unsere Stichprobe umfasste 1.081 Teilnehmer (im Alter von 22-35 Jahren, Durchschnittsalter 31 Jahre), die mit einem 3-T-Siemens-Connectome-Skyra-Scanner untersucht wurden. Weitere Einzelheiten zu den Teilnehmern sowie zur Erhebung und Vorverarbeitung der Daten sind auf der HCP-Website zu finden (http://www.humanconnectome.org/). Externalisierende Symptome wurden mit den Achenbach Adult Self-Report (ASR) Syndrome Scales⁷² (ASR_Computed_Externalizing_Adjusted_T) gemessen. Bei allen Analysen der HCP-Daten wurden Standort, Händigkeit und Geschlecht als Kovariaten einbezogen.

Stratify und ESTRA

STRATIFY und ESTRA rekrutierten an drei Standorten (Berlin, London und Southampton) Teilnehmer (im Alter von 19 bis 25 Jahren) mit Alkoholproblemen oder schweren Depressionen (STRATIFY), Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa (ESTRA) sowie Kontrollpersonen ohne Diagnose einer psychischen Störung. Die Anteile von Männern und Frauen (basierend auf dem selbst angegebenen Geschlecht) variierten in den verschiedenen Gruppen psychischer Störungen (Tabelle 1). Darüber hinaus wurde das Protokoll beider Studien harmonisiert, um dem IMAGEN-Protokoll zu entsprechen. In diesen Datensätzen wurden aufgabenbasierte Neuroimaging-Daten der SST- und MID-Aufgabe erfasst. Nach der Qualitätskontrolle (die gleichen Qualitätskontrollverfahren wie beim ABCD-Datensatz⁶⁷) wurden 267 Fälle und 46 Kontrollen der MID-Aufgabe und 380 Fälle und 64 Kontrollen des SST in die weitere Analyse einbezogen. Bei allen Analysen der Stratify- und ESTRA-Daten wurden Standort, Händigkeit und Geschlecht als Kovariaten berücksichtigt.

ADHD-200

ADHD-200 ist eine Basisinitiative, die darauf abzielt, das Verständnis der wissenschaftlichen Gemeinschaft für die neuronalen Grundlagen von ADHS (im Alter von 7-21 Jahren) zu verbessern. In der Fallgruppe überwiegen Männer, während in der Kontrollgruppe beide Geschlechter (auf der Grundlage des selbst angegebenen Geschlechts) ausgewogen vertreten sind (Tabelle 1). Zu den Einschlusskriterien gehörten, dass keine neurologischen oder anderen chronischen Erkrankungen in der Vorgeschichte vorlagen, der geschätzte Gesamt-IQ über 80 lag und mindestens 24-48 Stunden vor der Untersuchung keine Psychostimulanzien eingenommen wurden. Die Daten wurden von der Website des ADHD-200-Konsortiums heruntergeladen (http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/adhd200). In unserer Studie verwendeten wir Daten von vier Standorten (Peking University, Kennedy Krieger Institute, New York University Child Study Center und Oregon Health & Science University), die sowohl Teilnehmer mit ADHS als auch Kontrollteilnehmer ohne ADHS rekrutierten. Insgesamt gab es 228 Fälle und 292 Kontrollen. Bei allen Analysen der ADHS-200-Daten wurden Standort, Händigkeit und Geschlecht als Kovariaten berücksichtigt.

Genotypisierung für die IMAGEN-Studie

Die DNA-Aufreinigung und Genotypisierung wurde vom Centre National de Génotypage durchgeführt. Die DNA wurde aus Vollblutproben (∼10 ml), die in BD Vacutainer EDTA Röhrchen (Becton, Dickinson and Company) aufbewahrt wurden, mit dem Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN) gemäß den Anweisungen des Herstellers extrahiert. SNPs mit einer Call-Rate von <98%, einer Minor-Allel-Häufigkeit <1% oder einer Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (P < 1,00 × 10⁻⁴ ) wurden von den Analysen ausgeschlossen. Individuen mit einem mehrdeutigen Geschlechtscode, übermäßig vielen fehlenden Genotypen (Ausfallrate >2 %) und abweichender Heterozygotie (Heterozygotierate von 3 s.d. vom Mittelwert) wurden ebenfalls ausgeschlossen.

Polygene Risiko-Scores

Zur Berechnung der PRS von Depression, ADHS und Intelligenz haben wir zuvor veröffentlichte GWAS von ADHS²⁸Depression²⁹ und Intelligenz³⁰. Die GWAS zur Entdeckung von Depressionen umfasste 135 458 Fälle und 344 901 Kontrollen, die ADHS-Studie bestand aus 20 183 Fällen und 35 191 Kontrollen und die IQ-Studie umfasste 269 867 Personen. Mit der Software PRSice (http://prsice.info/) wurden dann die entsprechenden PRS berechnet. Der Clumping-Prozess wurde angewandt, um nur SNPs mit dem kleinsten P-Wert für jeden Kopplungsungleichgewichtsblock zu behalten (kombiniert mit einem gleitenden Fensterprozess, um alle weniger signifikanten SNPs mit einem r² < 0,1 in 250-kb-Fenstern auszuschließen). Die PRS wurden bei P-Wert-Schwellenwerten zwischen 0 und 0,5 in Schritten von 0,01 berechnet, und wir verwendeten die mittleren PRS von Depression, ADHS und Intelligenz für die nachfolgenden Analysen⁷³.

Kognitions-Verhaltens-Phänotypen

Cambridge Kognitions-Batterie

Die Cambridge Cognition Battery (http://www.cambridgecognition.com/) umfasste die Spatial Working Memory-Aufgabe (Anzahl der Fehler und Strategien), die Cambridge Guessing Task (CGT; Risikobereitschaft, Qualität der Entscheidungsfindung, Verzögerungsaversion, Bedenkzeit, Gesamtanteil an Wetten, Risikoanpassung), die Rapid Visual Information Processing-Aufgabe und die Affective Go-No Go-Aufgabe (mittlere korrekte Latenzzeit für positive und negative Reize, Anzahl der Auslassungsfehler für positive und negative Reize). Die CGT-Entscheidungsqualität ist der Anteil der Versuche, bei denen sich der Teilnehmer für das wahrscheinlichste Ergebnis entscheidet. Die CGT-Deliberationszeit ist die Reaktionszeit für die Wahl der Farbe der Box. Der Gesamteinsatz ist der Gesamteinsatz über die Versuche hinweg. CGT Risikobereitschaft ist der mittlere Anteil der verfügbaren Punkte, die der Teilnehmer bei jedem Versuch einsetzt. CGT Verzögerungsaversion ist die Differenz zwischen der Risikobereitschaft in der absteigenden und in der aufsteigenden Bedingung. CGT-Risikoanpassung ist das Ausmaß, in dem ein Teilnehmer seine Risikobereitschaft entsprechend dem Verhältnis der farbigen Kästchen anpasst, berechnet als [2 × (Anteil der eingesetzten Punkte (%) bei 9:1) + (% 8:2) – (% 7:3) – 2 × (% 6:4)]÷ CGT-Risikobereitschaft. Die Aufgabe zur schnellen visuellen Informationsverarbeitung ist ein 10-minütiger Test, der die anhaltende Aufmerksamkeit misst, indem er einen schnellen Strom von Ziffern präsentiert und die Teilnehmer auffordert, Zielsequenzen zu erkennen. In der Mitte des Bildschirms wird ein weißer Kasten angezeigt, in dem die Ziffern 2-9 mit 100 Ziffern pro Minute schnell dargestellt werden. Die Teilnehmer müssen Zielsequenzen erkennen (z. B. 2-4-7, 3-5-7 oder 4-6-8) und so schnell wie möglich auf diese Zielsequenz reagieren. Die Ergebnisse werden anhand der Signaldetektionstheorie zur Messung der Zielsensitivität und der mittleren Antwortlatenz gemessen.

IQ

Wir haben die Intelligenz anhand der sprachlichen Komponenten der Wechsler Intelligence Scale for Children, Fourth Edition, gemessen.⁷⁴.

Diskontierung verzögern

Wir verwendeten den Monetary-Choice-Fragebogen, wie er von Kirby beschrieben wurde⁷⁵. Der Monetary-Choice Questionnaire ist ein effizientes und zuverlässiges Messinstrument für die Diskontierung von Verzögerungen, das bei Jugendlichen validiert worden ist⁷⁶. Für jeden Teilnehmer schätzten wir die k-Werte, die widerspiegeln, wie man einen Belohnungswert mit der Verzögerung diskontiert, die erforderlich ist, um ihn zu erhalten. Der Fragebogen enthält 27 dichotome Auswahlfragen, bei denen eine kleinere sofortige Belohnung gegen eine größere zeitverzögerte Belohnung für drei Belohnungsstufen (klein, mittel und groß) abgewogen wird. Höhere k-Koeffizienten in einer hyperbolischen Diskontierungsgleichung für jedes Belohnungsniveau stehen für eine größere Präferenz für kleine sofortige Belohnungen und eine höhere Impulsivität. Für unsere Analysen wurde das geometrische Mittel berechnet und logarithmisch transformiert.

Persönlichkeit

Skala der Risikopersönlichkeit bei Substanzkonsum

Die Substance Use Risk Personality Scale (23 Items, Selbstfragebogen) wurde verwendet, um die Teilwerte Sensation Seeking, Impulsivität, Angstsensibilität und negatives Denken zu messen, und es hat sich gezeigt, dass sie mit dem Substanzkonsum bei Jugendlichen in Zusammenhang steht⁷⁷.

NEO-Persönlichkeitsinventar

Das NEO-Persönlichkeitsinventar (60 Items, Selbstbefragung) untersucht die fünf großen Bereiche der Persönlichkeit: Neurotizismus, Extraversion, Offenheit, Verträglichkeit und Gewissenhaftigkeit⁷⁸.

Inventar der Temperamente und Charaktere – überarbeitet

Das Temperament and Character Inventory-Revised (36 Items)⁷⁹ wurde verwendet, um Erregbarkeit, Impulsivität, Zurückhaltung, Unordentlichkeit und deren kombinierte Messung der Neuheitssuche zu messen.

Substanzkonsum

Alkohol

Der Alkoholmissbrauch wurde anhand der Screening-Fragen des Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT, zehn Fragen) beurteilt⁸⁰. Der AUDIT wurde von der Weltgesundheitsorganisation als einfaches Verfahren zur Untersuchung und Identifizierung von Personen entwickelt, bei denen die Gefahr besteht, dass sie Alkoholprobleme entwickeln. Der AUDIT konzentriert sich darauf, die ersten Anzeichen von riskantem Alkoholkonsum und leichter Abhängigkeit zu erkennen. Er dient zur Erkennung von Alkoholproblemen, die innerhalb des letzten Jahres aufgetreten sind, und ist einer der genauesten verfügbaren Alkohol-Screening-Tests.

Rauchen

Das Rauchverhalten wurde anhand der Häufigkeit (d. h. Zigaretten pro Tag) des Rauchens in den letzten 30 Tagen unter Verwendung des European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs⁸¹.

Umweltrisiko

Fragebogen zu Traumata in der Kindheit

Der Fragebogen zum Trauma in der Kindheit (CTQ)⁸² wurde verwendet, um Misshandlungen in der Kindheit und Jugend zu beurteilen. Er besteht aus fünf Bereichen: emotionaler Missbrauch, emotionale Vernachlässigung, körperlicher Missbrauch, körperliche Vernachlässigung und sexueller Missbrauch. Die Ergebnisse der fünf Bereiche wurden zu einem CTQ-Gesamtwert addiert; je höher der Wert, desto schwerer die Misshandlung.

Schulmobbing

Das Verhalten von Mobbingopfern in der Schule wurde anhand eines angepassten Fragebogens gemessen, der auf der Umfrage zum Gesundheitsverhalten von Kindern im Schulalter basiert. Diese Fragen wurden ursprünglich im überarbeiteten Olweus Bully/Victim Questionnaire verwendet⁸³.

Stress in der Familie

Der familiäre Stress wurde mit dem Item „Familiärer Stress und sozioökonomische Situation“ aus dem DAWBA gemessen. Ein höherer Wert für dieses Item deutet auf eine größere familiäre Belastung hin.

Trinken in der Familie

Der Alkoholkonsum in der Familie wurde mit dem AUDIT-Test der Eltern gemessen.

Sonstige Risiken

Body-Mass-Index

Anhand des aufgezeichneten Gewichts und der Größe wurde der Body-Mass-Index berechnet (Gewicht in Kilogramm pro Körpergröße in Metern zum Quadrat).

Fragebogen zu Schwangerschaft und Geburt

Mit dem Fragebogen zu Schwangerschaft und Geburt wurden während der Schwangerschaft Informationen erhoben; er umfasste Angaben zu Mutter und Vater, zum Gesundheitszustand der Mutter („Hat die Mutter während der Schwangerschaft Medikamente eingenommen?“), zur Rauchbelastung („Wie viele Zigaretten hat die Mutter vor der Schwangerschaft täglich geraucht?“) und zum Geburtsgewicht („Wie hoch war das Geburtsgewicht des Kindes?“).

Ethische Genehmigung

Die IMAGEN-Studie wurde von den lokalen Ethikkommissionen der einzelnen Forschungsstandorte genehmigt: King’s College London, University of Nottingham, Trinity College Dublin, Universität Heidelberg, Technische Universität Dresden, Commissariatà l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives und Universitätsklinikum. Von allen Teilnehmern und einem Elternteil/Erziehungsberechtigten jedes Teilnehmers wurde eine informierte Zustimmung eingeholt. Die ABCD-Studie entspricht den Regeln und Verfahren des institutionellen Prüfungsausschusses des jeweiligen Standorts, und alle Teilnehmer gaben ihre informierte Zustimmung (Eltern) bzw. ihr informiertes Einverständnis (Kinder). Das WU-Minn HCP-Konsortium holte von allen Teilnehmern eine vollständige Einwilligung nach Aufklärung ein, und die Forschungsverfahren und ethischen Richtlinien wurden in Übereinstimmung mit den institutionellen Prüfgremien befolgt. Bei ADHD-200 handelt es sich um eine multizentrische Studie, und jeder Standort wurde von der örtlichen Ethikkommission für Forschung genehmigt. Vor der Teilnahme an der Studie wurde von allen Teilnehmern oder deren Erziehungsberechtigten eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt. STRATIFY/ESTRA wurde von der Ethikkommission für Forschung in London – Westminster genehmigt, und von allen Teilnehmern wurde eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer der oben genannten Kohorten erhielten eine Entschädigung für Zeit und Reisekosten, wie von den Ethikkommissionen genehmigt.

Zusammenfassung der Berichte

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der Nature Portfolio Reporting Summary, die mit diesem Artikel verlinkt ist.

Verfügbarkeit von Daten

Die IMAGEN-Daten sind in einer speziellen Datenbank unter https://imagen2.cea.fr verfügbar. STRATIFY/ESTRA-Daten sind über die IMAGEN-Datenbank unter https://imagen2.cea.fr verfügbar. ABCD-Daten sind in einer speziellen Datenbank unter https://abcdstudy.org/ abrufbar. HCP-Daten sind in einer speziellen Datenbank unter https://www.humanconnectome.org/ abrufbar. ADHD-200-Daten sind in einer speziellen Datenbank unter http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/adhd200 abrufbar. Die Parzellierung von Shen 268 ist verfügbar unter https://www.nitrc.org/frs/?group_id=51.

Verfügbarkeit des Codes  Der Code, der die Ergebnisse dieser Studie unterstützt, ist auf GitHub unter https://github.com/xic199wzr/NP-factor verfügbar.

Geschichte ändern  09. August 2023   Eine Berichtigung dieses Artikels wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02512-3

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Referenzen herunterladen

Danksagung

Diese Arbeit wurde von den folgenden Quellen unterstützt: National Natural Science Foundation of China (T2122005 und 81801773 für T.J.), 82150710554 an G.S.), das Ministry of Education (MOE) Frontiers Center for Brain Science (an C.X.), das National Key R&D Program of China (2022CSJGG1000, 2019YFA0709501, 2021YFC2501402 und 2018YFC1312900 an T.J.; 2019YFA0709502 und 2018YFC1312904 an J.F.), das Shanghai Pujiang Project (18PJ1400900 für T.J.), das Guangdong Key Research and Development Project (2018B030335001 für J.F.), das von der Europäischen Union finanzierte FP6 Integrated Project IMAGEN (reinforcement-related behavior in normal brain function and psychopathology; LSHM-CT- 2007-037286 für G.S.), das vom Europäischen Forschungsrat im Rahmen von Horizont 2020 finanzierte Advanced Grant für STRATIFY (Brain Network-based Stratification of Reinforcement-Related Disorders; 695313 an G.S.), den Medical Research Council und die Medical Research Foundation (‚ESTRA‘ – Neurobiological underpinning of eating disorders: integrative biopsychosocial longitudinal analyses in adolescents: grant MR/R00465X/ an S.D.; „ESTRA“ – Herstellung kausaler Beziehungen zwischen biopsychosozialen Prädiktoren und Korrelaten von Essstörungen und deren Vermittlung durch neuronale Bahnen: Zuschuss MR/S020306/1) an S.D., dem Medical Research Council (Zuschuss MR/W002418/1: Eating Disorders: Delineating illness and recovery trajectories to inform personalized prevention and early intervention in young people (EDIFY) an S.D. und U.S.), das 111-Projekt (B18015 an J.F.), das Schlüsselprojekt von Shanghai Science and Technology (16JC1420402 an J.F.), Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (2018SHZDZX01 an J.F.), Zhang Jiang Lab (an J.F.), Shanghai Center for Brain Science and Brain-Inspired Technology (an J.F.), ERANID (Understanding the Interplay between Cultural, Biological and Subjective Factors in Drug Use Pathways; PR-ST-0416-10004 an G.S.), Human Brain Project (HBP SGA 2, 785907, und HBP SGA 3, 945539, für G.S.), der Medical Research Council Grant für c-VEDA (Consortium on Vulnerability to Externalising Disorders and Addictions; MR/N000390/1 für G.S.), das National Institute of Health (NIH) (eine dezentralisierte Makro- und Mikro-Gen-Umwelt-Interaktionsanalyse des Substanzkonsumverhaltens und seiner Gehirn-Biomarker; R01DA049238 an G.S.), das National Institute for Health Research Biomedical Research Centre at South London and Maudsley National Health Service Foundation Trust and King’s College London, das Bundesministerium für Bildung und Forschung (Zuschüsse 01GS08152 und 01EV0711 an G.S.), die Europäische Union (Zuschuss 101057429 an G.S.) und UK Research and Innovation (Zuschuss 10038599 und 10041392 an S.D.) finanzierte Projekt environMENTAL, Forschungsnetz AERIAL (01EE1406A und 01EE1406B an G.S.), Forschungsnetz IMAC-Mind (01GL1745B an G.S.), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SM 80/7-2, SFB 940, TRR 265 und NE 1383/14-1 an G.S.) und das NIH-finanzierte ENIGMA-Projekt (5U54EB020403-05 und 1R56AG058854-01 an S.D.). Weitere Unterstützung kam von der L’Agence nationale de la recherche (ANR) (ANR-12-SAMA-0004 an M.-L.P.M. und AAPG2019 – GeBra und ANR-18-NEUR00002-01 – ADORe an J.-L.M.); dem Eranet Neuron (AF12-NEUR0008-01 – WM2NA an J.-L.M.); der Fondation de France (00081242 an J.-L.M.); der Fondation de France (00081242 an J.-L.M.).L.M.); die Fondation pour la Recherche Médicale (DPA20140629802 an J.-L.M.); die Mission Interministérielle de Lutte-contre-les-Drogues-et-les-Conduites-Addictives (MILDECA an J.-L.M.); die Assistance Publique-Hôpitaux de Paris und das Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Schnittstellenförderung an M.-L.P.M.); die Universität Paris Sud IDEX 2012 (für J.-L.M.); die Fondation de l’Avenir (AP-RM-17-013 für M.-L.P.M.); die Fédération pour la Recherche sur le Cerveau; und die NIH, Science Foundation Ireland (16/ERCD/3797 an R.W.), USA (Axon, Testosteron and Mental Health during Adolescence; RO1 MH085772-01A1 an T.P.), NIH-Konsortium (5U54 EB020403-05 an S.D.), unterstützt durch eine NIH-übergreifende Allianz, die Exzellenzzentren für Big Data to Knowledge finanziert (ENIGMA; 5U54EB020403-05 und 1R56AG058854-01 an S.D.).

Informationen zum Autor

Anmerkungen des Autors

1. Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Trevor W. Robbins, Gunter Schumann, Tianye Jia, Jianfeng Feng.

Autoren und Zugehörigkeiten

1. Institut für Wissenschaft und Technologie für Intelligenz mit Hilfe des Gehirns, Fudan Universität, Shanghai, China

Chao Xie, Shitong Xiang, Chun Shen, Jujiao Kang, Yuzhu Li, Wei Cheng, Shiqi He, Barbara J. Sahakian, Trevor W. Robbins, Gunter Schumann, Tianye Jia & Jianfeng Feng

2. Key Laboratory of Computational Neuroscience and Brain-Inspired Intelligence (Fudan Universität), Ministerium für Bildung, Shanghai, China

Chao Xie, Shitong Xiang, Chun Shen, Jujiao Kang, Yuzhu Li, Wei Cheng, Tianye Jia & Jianfeng Feng

3. Fakultät für Psychologie, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland

Xuerui Peng

4. Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Universität Manchester, Manchester, UK

Shiqi He

5. Sozialgenetisches und entwicklungspsychiatrisches Zentrum, Institut für Psychiatrie, Psychologie und Neurowissenschaften, King’s College London, London, UK

Marina Bobou, Zuo Zhang, Sinead King, Sylvane Desrivières & Tianye Jia

6. Klinische und experimentelle Wissenschaften, Fakultät für Medizin, Universität Southampton, Southampton, UK
7. John Broulidakis & Julia Sinclair
8. Abteilung für Psychologie, MSB Medizinische Hochschule Berlin, Berlin, Deutschland

Betteke Maria van Noort & Betteke Maria van Noort

8. Abteilung für psychologische Medizin, Abteilung für Essstörungen, Institut für Psychiatrie, Psychologie und Neurowissenschaften, King’s College London, London, UK

Lauren Robinson und Ulrike Schmidt

9. South London and Maudsley NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich

Lauren Robinson und Ulrike Schmidt

10. Klinik für Psychiatrie und Neurowissenschaften, Charité-Universitätsmedizin Berlin, korporatives Mitglied der Freien Universität Berlin, der Humboldt-Universität zu Berlin und des Berliner Instituts für Gesundheit, Berlin, Deutschland

Nilakshi Vaidya, Jeanne Winterer, Andreas Heinz, Henrik Walter & Gunter Schumann

11. Fachbereich Erziehungswissenschaft und Psychologie, Freie Universität Berlin, Berlin, Deutschland

Jeanne Winterer

12. Fachbereich Psychologie, Universität Southampton, Southampton, UK

Yuning Zhang

13. Medizinische Fakultät, Zentrum für Neuroimaging, Kognition und Genomik, National University of Ireland (NUI) Galway, Galway, Irland

Sinead König

14. Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland

Tobias Banaschewski & Frauke Nees

15. Abteilung für Neuroimaging, Institut für Psychiatrie, Psychologie und Neurowissenschaften, King’s College London, London, UK

Gareth J. Barker

16. Fachbereich Psychiatrie, School of Medicine und Trinity College Institute of Neuroscience, Trinity College Dublin, Dublin, Irland

Arun L. W. Bokde

17. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland

Uli Bromberg & Christian Büchel

18. Institut für Kognitive und Klinische Neurowissenschaften, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland

Herta Flor & Frauke Nees

19. Abteilung für Psychologie, Fakultät für Sozialwissenschaften, Universität Mannheim, Mannheim, Deutschland

Herta Flor

20. NeuroSpin, C.E.A., Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, Frankreich

Antoine Grigis & Dimitri Papadopoulos Orfanos

21. Abteilungen für Psychiatrie und Psychologie, Universität von Vermont, Burlington, VT, USA

Hugh Garavan

22. Sir Peter Mansfield Imaging Centre School of Physics and Astronomy, Universität Nottingham, Nottingham, UK

Penny Gowland

23. Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB), Braunschweig und Berlin, Deutschland

Bernd Ittermann

24. Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293, CNRS, CEA, Université de Bordeaux, Bordeaux, Frankreich

Hervé Lemaître

25. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U1299 ‚Trajectoires développementales en psychiatrie‘, Université Paris-Saclay, Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay, CNRS UMR9010, Centre Borelli, Gif-sur-Yvette, Frankreich

Jean-Luc Martinot & Marie-Laure Paillère Martinot

26. AP-HP, Sorbonne Université, Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Krankenhaus Pitié-Salpêtrière, Paris, Frankreich

Marie-Laure Paillère Martinot

27. Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Universität Kiel, Kiel, Deutschland

Frauke Nees

28. Abteilung für Psychiatrie und Neurowissenschaften und Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine, Universität von Montreal, Quebec, Kanada

Tomáš Paus

29. Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen, Deutschland

Luise Poustka

30. Klinik für Psychiatrie und Zentrum für Neuroimaging, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland

Juliane H. Fröhner & Michael N. Smolka

31. Abteilung für Psychiatrie und Abteilung für klinische, pädagogische und Gesundheitspsychologie, University College London, London, UK

Argyris Stringaris

32. Fakultät für Psychologie und Global Brain Health Institute, Trinity College Dublin, Dublin, Irland

Robert Whelan

33. Abteilung für Psychiatrie und Institut für Verhaltens- und klinische Neurowissenschaften, Universität Cambridge, Cambridge, UK

Barbara J. Sahakian

34. Abteilung für Psychologie und Institut für Verhaltens- und klinische Neurowissenschaften, Universität Cambridge, Cambridge, UK

Trevor W. Robbins

35. Institut für Sport- und Gesundheitswissenschaften, Universität Potsdam, Potsdam, Deutschland

Gunter Schumann

36. PONS-Zentrum, Institut für Wissenschaft und Technologie der hirninspirierten Intelligenz (ISTBI), Fudan-Universität, Shanghai, China

Gunter Schumann

37. Fakultät für mathematische Wissenschaften und Zentrum für computergestützte Systembiologie, Fudan-Universität, Shanghai, China

Jianfeng Feng

38. Fachbereich Informatik, Universität von Warwick, Coventry, UK

Jianfeng Feng

39. Fudan ISTBI-ZJNU Algorithm Centre for Brain-inspired Intelligence, Zhejiang Normal University, Jinhua, China

Jianfeng Feng

Konsortien

IMAGEN-Konsortium

• Tobias Banaschewski
• Gareth J. Barker
• , Arun L. W. Bokde
• Uli Bromberg
• Christian Büchel
• , Herta Flor
• Antoine Grigis
• Hugh Garavan
• Penny Gowland
• Andreas Heinz
• Bernd Ittermann
• Jean-Luc Martinot
• Marie-Laure Paillère Martinot
• , Frauke Nees
• Dimitri Papadopoulos Orfanos
• , Tomáš Paus
• Luise Poustka
• , Juliane H. Fröhner
• Michael N. Smolka
• Henrik Walter
• Robert Whelan
• Sylvane Desrivières
• Gunter Schumann
•  & Tianye Jia

STRATIFY/ESTRA-Konsortium

• Marina Bobou
• M. John Broulidakis
• Betteke Maria van Noort
• , Zuo Zhang
• Lauren Robinson
• Nilakshi Vaidya
• Jeanne Winterer
• , Yuning Zhang
• , Sinead King
• Gareth J. Barker
• , Arun L. W. Bokde
• , Hervé Lemaître
• , Frauke Nees
• Dimitri Papadopoulos Orfanos
• Ulrike Schmidt
• Julia Sinclair
• Argyris Stringaris
• Henrik Walter
• Robert Whelan
• Sylvane Desrivières
•  & Gunter Schumann

ZIB-Konsortium

• Chao Xie
• Shitong Xiang
• Wei Cheng
• Gunter Schumann
• , Tianye Jia
•  & Jianfeng Feng

Beiträge

T.J., G.S., T.W.R. und J.F. konzipierten die Studie. C.X. und T.J. entwickelten den analytischen Ansatz. C.X. analysierte die Daten. C.X. und T.J. verfassten das Manuskript. S.X. bereitete die Neuroimaging-Daten vor. Y.L. und S.X. halfen bei der Visualisierung. C.S., X.P., W.C. und S.H. halfen bei der Interpretation der Ergebnisse. J.K. berechnete die PRS. T.W.R., G.S., B.J.S. und J.F. überarbeiteten den ersten Entwurf. T.B., G.J.B., A.L.W.B., C.B., S.D., H.F., A.G., H.G., P.G., A.H., B.I., J.-L.M., M.-L.P.M., F.N., L.P., J.H.F., M.N.S., H.W., R.W. und G.S. waren die leitenden Prüfärzte von IMAGEN. S.D. war der leitende Prüfarzt von ESTRA. G.S. war der leitende Prüfarzt von STRATIFY. T.B., G.J.B., A.L.W.B., C.B., H.F., A.G., H.G., P.G., A.H., B.I., J.-L.M., M.-L.P.M., F.N., D.P.O., L.P., J.H.F., M.N.S., H.W., R.W., S.D. und G.S. erhoben die IMAGEN-Daten. M.B., M.J.B., B.M.v.N., Z.Z., L.R., N.V., J.W., Y.Z., S.K., H.L., U.S., J.S., A.S., S.D. und G.S. sammelten die STRATIFY/ESTRA-Daten. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch überarbeitet.

Korrespondierender Autor

Korrespondenz mit Tianye Jia.

Ethische Erklärungen

Konkurrierende Interessen

T.B. war in beratender Funktion für Lundbeck, Medice, Neurim Pharmaceuticals, Oberberg GmbH und Shire tätig. Er erhielt Konferenzunterstützung oder Referentenhonorare von Lilly, Medice, Novartis und Shire. Er war an klinischen Studien beteiligt, die von Shire und Viforpharma durchgeführt wurden. Er erhielt Tantiemen von Hogrefe, Kohlhammer, CIP Medien und Oxford University Press. Die vorliegende Arbeit steht in keinem Zusammenhang mit den oben genannten Zuschüssen und Beziehungen. G.J.B. erhielt Honorare von General Electric Healthcare für die Durchführung von Scanner-Programmierkursen. Alle anderen Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Peer Review

Informationen zur Peer Review

Nature Medicine dankt Klaas Stephan und dem/den anderen, anonymen Gutachter(n) für ihren Beitrag zur Begutachtung dieser Arbeit. Primäre Bearbeitung Herausgeber: Jerome Staal, in Zusammenarbeit mit dem Nature Medicine-Team.

Zusätzliche Informationen

Hinweis des Herausgebers Springer Nature bleibt neutral in Bezug auf Rechtsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionelle Zugehörigkeiten.

Erweiterte Daten

Erweiterte Daten Abb. 1 Der Konstruktionsprozess des NP-Faktors.

1. Für jeden Teilnehmer wurde zunächst das Konnektom des Gehirns für jede Bedingung der drei Aufgaben mit einem Atlas der gesamten Hirnregion 268 erstellt. Die EFT-Aufgabe enthielt eine wütende und eine neutrale Bedingung; die SST-Aufgabe enthielt die Bedingungen „schief gehen“, „Erfolg stoppen“ und „Misserfolg stoppen“; die MID-Aufgabe enthielt die Bedingungen „positives Feedback“, „Belohnungserwartung“ und „negatives Feedback“. Außerdem erfassten wir acht Verhaltenssymptome: vier externalisierende Symptome (ASD, ADHS, ODD und CD) und vier internalisierende Symptome (GAD, ED, Dep. und SP). Anschließend schätzten wir die Hirnsignatur für jedes Verhaltenssymptom mit jedem aufgabenbasierten Konnektom durch die Machine-Learning-Methode der konnektombasierten prädiktiven Modellierung (CPM). b. Mit der identifizierten Hirnsignatur für Verhaltenssymptome konstruierten wir als Nächstes den neuropsychopathologischen (NP) Faktor in drei Schritten. Zunächst zählten wir für jede Aufgabenbedingung die Anzahl der störungsübergreifenden Kanten, bei denen die Kante sowohl für externalisierende als auch für internalisierende Symptome prädiktiv war. Dann haben wir den Permutationstest verwendet, um zuverlässige Bedingungen zu identifizieren, bei denen die Anzahl der störungsübergreifenden Kanten signifikant höher war als die zufällige Entdeckung. Diese zuverlässigen störungsübergreifenden Kanten wurden dann in vier Gruppen hinsichtlich ihrer gleichzeitigen Vorhersageeffekte für externalisierende und internalisierende Symptome eingeteilt (d. h. positiv-positiv, positiv-negativ, negativ-positiv und negativ-negativ), und wir führten Längsschnittanalysen durch, um zu ermitteln, welche Gruppen von störungsübergreifenden Kanten zur Bildung des NP-Faktors verwendet werden könnten, der im Alter von 19 Jahren immer noch sowohl für externalisierende als auch für internalisierende Symptome vorhersagend ist.

Erweiterte Daten Abb. 2 Der Gruppenunterschied der NP-Faktor-Scores zwischen den Gruppen mit Komorbiddiagnosen, Einzeldiagnosen und gesunden Kontrollgruppen.

Die oberen und unteren Balken stellen den Q3 + 1,5xIQR bzw. Q1-1,5xIQR dar. Abkürzungen: Q1: das erste Quartil; Q3: das dritte Quartil; IQR: der Interquartilsbereich; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001; ns. nicht signifikant.

Erweiterte Daten Tabelle 1 Merkmale der IMAGEN-Kohorte im Alter von 14 Jahren

Tisch in voller Größe

Erweiterte Daten Tabelle. 2 Merkmale der ABCD-Kohorte im Alter von 10 Jahren

Tisch in voller Größe

Ergänzende Informationen

Ergänzende Informationen

Ergänzende Abb. 1-6.

Zusammenfassung der Berichte

Ergänzende Tabellen

Ergänzende Tabellen 1-11.